医学分子生物学、高级生化医学分子生物学-1.pptVIP

（四）分子伴侣辅助其他生物大分子的折叠 分子伴侣并不局限于蛋白质，也可以是脂分子伴侣，如磷脂乙醇胺是乳糖透性酶折叠所必需的。 分子伴侣所辅助的分子也不局限于蛋白质，如DNA 分子伴侣，RNA分子伴侣。　 　 五、膜蛋白的折叠研究具有较大的挑战性 膜蛋白质在磷脂膜中的二级结构可以全部是α-螺旋结构，也可以全部是β-片层结构，如通道蛋白。 膜蛋白具有重要功能 细胞信号的接受和转导 物质转运 能量转换 细胞间识别 病毒和细菌感染 肿瘤发生 细菌耐药 蛋白质体外折叠模型 成核-快速生长模型（Nucleation-rapid growth model） 拼图模型（jip-saw puzzle model) 框架模型（framework model) 快速疏水垮塌模型（rapid hydrophobic collapse model) 扩散-碰撞-缔合模型（diffusion-collosion-adhesion model) 动力学模型（kinetic model) 格点模型（ HP model) 成核-快速生长模型（Nucleation-rapid growth model） 多肽链开始折叠时先在某一区域形成许多“折叠晶核”。 晶核由特定氨基酸残基形成接近天然状态相互作用的结构。 以晶核为核心向两侧扩大，使得整个肽链迅速折叠成为天然构象。 拼图模型（jip-saw puzzle model) 多肽链可沿多条不同途径进行折叠，最终形成天然构象。 外界环境变化或突变可能会给单一折叠造成较大的影响，对其他途径影响不大。 框架模型（framework model) 多肽链折叠起始先迅速形成不稳定的二级结构单元； 二级结构靠近形成稳定的二级结构框架； 二级结构框架相互拼接，肽链紧缩，形成三级结构。 快速疏水垮塌模型（rapid hydrophobic collapse model) 疏水侧链基团引导多肽链快速折叠，使蛋白质处于既不是完全的折叠状态，也不是完全的非折叠状态。 在形成二级结构和三级结构之前发生很快的非特异性的疏水塌缩，再进一步折叠成天然构象。 扩散-碰撞-缔合模型（diffusion-collosion-adhesion model) 折叠起始于几个位点，形成不稳定二级结构单元 以非特异性布朗运动方式扩散、碰撞、相互黏附，生成较大的结构域 形成疏水核心和二级结构的球形中间体 调整为致密的、无活性的、类似天然结构的、高度有序的熔球态结构 无活力的熔球态转变为天然态 动力学模型（kinetic model) 起始阶段与“拼图模型”类似，多肽链沿多条途径迅速形成一些具有局部结构的中间体； 中间阶段与“成核-快速生长模型”的快速生长阶段类似，在局部结构基础上快速折叠，形成具有较多天然结构的中间体； 最后阶段是中间体向天然构象的转变。 格点模型（ HP model) 二维格点模型：在平面中产生正交的单位长度的网格。每个氨基酸分子按在序列中的先后顺序依次放置到这些网格交叉点上，如果出现所要放置的氨基酸分子没有位置，说明该构型是不合理的，需要重新放置。 三维格点模型：是在三维空间产生的单位长度的立体网格。 三、蛋白质体内折叠同时受到 内在因素和外部条件制约 （一）氨基酸侧链及二级结构是影响蛋白质折叠的内在因素 氨基酸侧链影响二级结构有一定的倾向性 二硫键的形成和脯氨酸残基酰胺键的顺反异构化 形成α-螺旋的起始阶段是慢反应 单个结构域作为独立单位进行折叠 1.氨基酸侧链影响二级结构有一定的倾向性 氨基酸侧链大小、极性、疏水性、亲水性等影响二级结构的形成，进而影响蛋白质空间结构和稳定性。 (Trp) R groups are polar: -OH, -SH, and -NH2. 疏水性氨基酸残基：仅参与范德华相互作用 亲水性氨基酸残基：与肽链主链，其他氨基酸残基侧链，极性有机分子和水分子形成氢键。 丙氨酸、亮氨酸：容易形成α-螺旋 脯氨酸：很少出现在α-螺旋 苯丙氨酸：芳香侧链参与弱的极性相互作用 2.二硫键的形成和脯氨酸残基酰胺键的顺反异构化与蛋白质的折叠 蛋白质二硫键异构酶催化二硫键的形成是蛋白质折叠的限速酶。 脯氨酸（环状氨基酸）缺少酰胺质子（-NH），脯氨酸顺反异构化抑制蛋白质的折叠。 3.形成α-螺旋的起始阶段与蛋白质折叠 在α-螺旋形成初始阶段，新生肽链处在一个无序的状态下，在间隔3个氨基酸的两个残基之间形成氢键是一个慢反应。一旦α-螺旋形成，将从这个有序的α-螺旋区域迅速扩张。 形成α-螺旋的起始阶段是个慢过程。 4.单个结构域作为独立单位进行折叠 较大的蛋白质有多个结构域，每个结构域是独立的结构单位，可作为独立