氯霉素的生产工艺 PDF.docVIP

班级 09级药学 姓名 张晓敏 学号180112009053 §1 概述 一、药物名称及结构式 药物名称氯霉素Chloramphenicol14-1 化学名称D-苏氏---N-α-羟基甲基-β-羟基-对羟基苯乙基-22-二氯 乙酰胺D-threo---N-α-hydroxymethyl-β-hydroxy-p-nitrophenethyl-22- dichloroacetamide 分子式C11H12Cl2N2O2 分子量323.13 结构式 二、理化性质 物理性质白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末味苦。注射液为无色或微带黄色的澄明液体。熔点149153℃。在甲醇、乙醇、丙酮、或丙二醇中易溶。比旋度25D18.521.5°无水乙醇。 化学性质在干燥时稳定耐热煮沸也不见分解水溶液煮沸5小时对抗菌活性无影响在弱酸性和中性溶液中较安定遇碱类易失效在强碱强酸条件下可水解。 三、药理性质 1、药用作用氯霉素为广谱抗生素抑制细菌内转肽酶使肽链的增长受阻从而阻止蛋白质的合成。一般氯霉素对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。 敏感菌 ①肠杆菌科细菌如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等 ②炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、脑膜炎球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等 ③衣原体、钩端螺旋体、立克次体 ④厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等 ⑤对绿脓杆菌、结核杆菌、病?尽⒄婢染扌А?2、不良反应 ①骨髓造血机能紊乱血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫 血、溶血性 ②灰色综合症多见于新生儿、早产儿。及早停药尚可完全恢 复 ③可引起视神经炎、视力障碍、多发性神经炎、神经性耳聋、以 及严重失眠有时发生中毒性精神病主要表现为幻视、幻听、定向 力丧失、精神失常等常在长程治疗时发生及早停药常属可逆 ④过敏反应较少见。可致各种皮疹、日光性皮炎、血管神经性水 肿一般较轻停药后可迅速好转 ⑦二重感染可致变形杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、 真菌等的肺、胃肠道及尿路感染 ⑧胃肠道症状、口部症状胃肠道反应主要有腹泻、恶心、呕吐、 食欲不振口部症状有舌炎、口腔粘膜充血、疼痛、糜烂、口角炎等 3、临床应用及注意事项临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。应用时疗程避免过长既往有药物引起血液学异常病史的病人应禁用。所有应用氯霉素治疗的病人必须定时检查白细胞、网织细胞与血小板若出现白细胞减少应立即停药。婴幼儿应用氯霉素应十分谨慎有条件时可进行血药浓度监测。 §2 氯霉素的研究进程 1947年人类发现了氯霉素——人类认识的第一个含硝基的天然药物、人类历史上被发现的第一个广谱抗生素原系由委内瑞拉链丝菌Streptomyces venezuelas产生并被第一次实验性地用于玻利维亚和马来西亚的斑疹伤寒的治疗并取得成功 1948?闣oodward等首次报告用氯霉素治疗肠伤寒这个药把肠伤寒病人的发烧期从35天减少到3.5天。当年氯霉素用于治疗斑疹伤寒及伤寒 1949年正式用于临床——第一个用于临床的广谱抗生素 50年代发生致死性再生障碍贫血和灰色综合症 80年代出现耐氯霉素菌株加之其他广谱抗药菌的陆续出现国内外的应用普遍减少 1999年9月13日中华人民共和国农业部发布了《动物性食品中兽药最高残留限量》的通知规定了氯霉素在所有食品动物的可食用组织中不得检出 中国农业部将氯霉素从2000年版《中国兽药典》中删除并列为禁药 2002年1月FDA禁止在进口动物源性食品中使用氯霉素。 由于氯霉素的毒副作用以及其他抗生素迅速发展的影响使氯霉素的临床应用受到一定的限制。但由于氯霉素的疗效确切尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物所以该药仍是一个不可替代的抗生素品种。本品有片剂、胶建、眼膏、滴眼液和滴耳液棕构氯雷素混悬液、颗粒剂琥珀氯霉素注射液等剂型。 §3 合成路线及选择 氯霉素的基本骨架苯基丙烷 氯霉素的功能基苯环上的硝基C1、C3的羟基C2上的二氯乙酰氨基 氯霉素的化学结构特点分子中C1和C2是两个手性中心它的光学异构体共有4种。药典收载的本品为D-—-苏型其他三种立体异构体均无疗效。所以研究合成路线时必须同时考虑空间构型问题。 可能的合成路线 ①苯甲基引入2C其他基团 ②苯乙基一个C其他基团 可推测原料 ①具有苯甲基结构的原料苯甲醛或对硝基苯甲醛 ②具有苯乙基结构的原料苯乙酮、对硝基苯乙酮、苯乙烯、对硝基苯乙烯 针对手性需注意的问题 ①采用刚性结构的原料或中间体具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时不易产生差向异构体。 ②利用空间位阻效应 ③使用具有立体选择性的试剂 下面分别按照上述2种基本骨架的组合方式讨论氯霉素的合成路线。 一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的路线 一 以对硝基苯甲醛为起始原料的台成路线