天然抗癌药物紫杉醇的化学合成.docVIP

天然抗癌药物紫杉醇的化学合成 摘要：紫杉醇(paclitaxel)是目前世界上公认的广谱、强活性抗癌药物,具有独特的抗癌机理。紫杉醇最主要的来源途径是从红豆杉属植物的茎皮中分离提取得到。在这些树木中，紫杉醇的含量很低有人计算曾做过估算，治疗一个卵巢癌患者，需要6棵树龄60~100年的红豆杉树.为了解决紫杉醇天然来源困难的情况，各国科学家进行了多种尝试。本文综述了目前世界上化学合成紫杉醇的方法。 关键词：紫杉醇；化学合成；综述 紫杉醇(paclitaxel)是目前世界上公认的广谱、强活性抗癌药物,具有独特的抗癌机理。美国FDA1992年批准其用于临床,经证明对多种癌症有疗效,尤其是对卵巢癌、乳腺癌的治疗获得成功,治愈率达33%,有效率达75%。美国肿瘤研究所(NEI)推荐紫杉醇是继阿霉素、顺铂之后15年来,人类与各种癌症相抗争,疗效最好、副作用最小的药物。 1971年美国首次从红豆杉中提取分离紫杉醇,其树皮、根皮中紫杉醇含量最高,平均提取收率大约为万分之一,这种生产紫杉醇的方法成本高、经济效益低下。为解决紫杉醇的大量供应问题,人们曾探索通过组织和细胞培养、大面积种植红豆杉,结构修饰等方法制取紫杉醇。美国FDA在1993年批准为抗卵巢癌及乳腺癌的新药。对肺癌及其它癌症的治疗应用也已进入临床试验阶段[1]。 紫杉醇生产中资源的综合利用———天然紫杉烷合成紫杉醇工艺的探讨 谢红兵,杭海龙,李宏秩. 药学与临床研究. 2009, 17, 264-266. 1995年,我国北京协和药厂与海口制药厂分获二类新药批准文号,成为世界上第2个生产紫杉醇及其注射液的国家[2]。 参考：紫杉醇生物合成的研究进展 孔建强, 王　伟, 朱　平, 等. 药学学报. 2007,42, 358- 365. 迄今为止，紫杉醇最主要的来源途径是从红豆杉属植物的茎皮中分离提取得到。在这些树木中，紫杉醇的含量很低有人计算曾做过估算，治疗一个卵巢癌患者，需要6棵树龄60~100年的红豆杉树.为了解决紫杉醇天然来源困难的情况，各国科学家进行了多种尝试[3]。 参考：天然抗癌药紫杉醇及其半合成类似物的研究进展 何晓明. 中国实用医药. 2011, 6, 236-237. 1994年R. A. Holton和K. C. Nicolaou几乎同时宣告紫杉醇的全合成获得成功, 1996年S. T. Danishefsky、1997年P. A. Wender、1998年I. Kuwajima和1999年T.Mukaiyama也先后完成了紫杉醇的全合成工作。6条全合成路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有机合成化学提高到一个崭新的水平。 紫杉醇(1)由含有四个环的母核(Baccatin III,2)以及一个带有酰胺等基团的苯丙酸酯侧链构成,母核中的四个环分别标记为A、B、C、D,其中A环、C环为六元碳环,B环为八元碳环,D环为含氧四元环;此外还有十一个手性碳,是一个结构相当复杂的天然有机化合物(图1)。 紫杉醇母核结构的全合成战略主要有两种: ①线性战略,即由A环到ABC环或由C环到ABC环。②会聚战略,即由A环和C环会聚合成ABC环(图2)。 Holton和Wender选择了直线法合成路线,Nicolaou、Danishefsky和Kuwajima则选择了会聚法合成路线,而Mukaiyama采用了直线2会聚联合合成路线。在得到含有紫杉醇母核结构的巴卡亭III(Baccatin III, 2)后,再通过酰化反应引入侧链从而完成了紫杉醇(1)的全合成。所有的合成路线都是通过若干步反应后得到含有紫杉醇的母核结构的化合物即Baccatin III(2),最后再与Ojima内酰胺(β2lactam, 3)进行偶联反应[9]加上侧链,最终得到目标产物紫杉醇[4-7]。 参考：天然抗癌药物紫杉醇的全合成 李力更, 吴明, 史清文. 天然产物研究与开发. 2008, 20, 1104. 紫杉醇环系的合成 目前，关于紫衫醇环系合成的研究已发表的有：Kaliappan采用烯炔交叉复分解/ 分子内Diels–Alder (IMDA) 串联反应快速构建了紫杉烷AB环系[14]；Prunet 报告了利用烯烃关环复分解反应构建紫杉烷BC环系的方法；在已报道的紫杉醇的全合成中，Danishefsky路线是唯一一个将 CD环的合成作为全合成开端的策略等。 2009年，Takahashi等报告了立体选择性的三组分一锅煮合成紫杉烷 AC环系的方法[17]. 羟基氰酯85与含取代的环己烯酮86发生 1, 4- 加成，产生的烯醇盐立即被体系中的第三组分甲醛捕获，即生成了具