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华法林的使用指南 山西省人民医院心内科 冀友瑞 一、华法林的药理学 华法林的作用机制 华法林的药物动力学和药效学 华法林的药理作用 华法林的副作用 作用机制 华法林是一种香豆素衍生物，通过阻断Vit K与它的2，3环氧化物（Vit K环氧化物）之间的相互转化循环来发挥抗凝效应。 Vit K是在Vit K依赖蛋白的N末端上谷氨酸残基羧化为γ羧基谷氨酸的辅助因子。这些蛋白包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，均通过Vit K的γ羧基化来激活。 作用机制 作用机制 食物来源的Vit K1被华法林拮抗的Vit K还原酶还原为Vit KH2（还原型的Vit K），后者被氧化为Vit KO（Vit K环氧化物），这是与谷氨酸残基羧化至凝血蛋白上耦联的一个反应。这个羧化反应使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ及抗凝因子蛋白质C、蛋白质S功能激活。然后Vit KO在Vit KO还原酶的催化下还原为Vit K1。华法林通过阻断Vit KO还原酶抑制Vit K1和Vit KH2的生成，去除了谷氨酸残基羧化的底物（Vit KH2）。 作用机制 治疗性或食物来源的Vit K1能绕过华法林敏感的Vit KO还原酶步骤形成Vit KH2。因此，小剂量Vit K1可以对抗香豆素的抗凝作用；大剂量的Vit K1（通常5mg）因为蓄积在肝脏中可以持续对抗华法林达一周。 药物动力学和药效学 华法林是两种光学活性同分异构体（R型和S型）的消旋混合物，两者比例大致相同，但S型的效力是R型的5倍。 华法林迅速通过胃肠道吸收，生物利用度高，健康志愿者口服后90分钟血药浓度达峰值。消旋华法林半衰期为36～42小时，在循环中与血浆蛋白结合，蓄积于肝脏，并通过不同途径将两种同分异构体代谢转变。 药物动力学和药效学 华法林药物动力学和药效学均受遗传因素的影响，包括细胞色素P450基因编码的常见突变，细胞色素P450是一种与华法林S－同分异构体氧化代谢有关的肝脏酶，该酶的遗传多态性不同，华法林的需要剂量也不同，出血的发生率也不同；华法林与其肝脏受体的亲和力，对华法林遗传性抵抗的患者所需达到抗凝作用的华法林剂量比平均值高5～20倍。 药物动力学和药效学 有文献报道因子Ⅸ前肽的突变可导致出血但PT并不延长。这种突变在人群中的发生率1.5％。由于该凝血异常不反映在PT上，因此用华法林治疗期间出血的危险性增加。 老年人对华法林的反应增强可能反映了华法林的清除随年龄的增加而降低。 药物动力学和药效学 药物之间的相互作用通过多种机制影响华法林的抗凝作用。 增强华法林抗凝作用的药物： 抗生素：磺胺甲基异恶唑、红霉素、雷米封、甲硝唑、氟康唑（大扶康）、咪康唑（达克宁）、伊曲康唑、环丙沙星、四环素、诺氟沙星、氧氟沙星、头孢孟多，头孢唑啉。 心血管药物：胺碘酮、氯贝丁酯、普罗帕酮（心律平）、心得安、阿司匹林、奎尼丁、地高辛、辛伐他汀、丙吡胺、洛伐他汀、吉非罗齐、肝素钠。 解热镇痛药：保泰松、吡罗昔康、磺吡酮、扑热息痛、水合氯醛、吲哚美辛（消炎痛）。 中枢神经系统：酒精（合并肝脏疾病）、右丙氧芬、苯妥因。 消化系统药物：西咪替丁、奥美拉唑。 其它：流感疫苗 药物动力学和药效学 减弱华法林抗凝作用的药物： 抗生素：灰黄霉素、新青霉素Ⅲ、利福平。 心血管药物：考来烯胺（消胆胺）。 中枢神经系统：巴比妥类、卡马西平、氯氮卓（利眠宁）。 消化系统药物：硫糖铝。 其它因素：富含Vit K的食物及肠道内的食物、大量食用鳄梨。 药物动力学和药效学 不影响华法林抗凝作用的药物： 抗生素：依诺沙星、酮康唑、万古霉素。 心血管药物：阿替洛尔、美托洛尔、丁尿胺、莫雷西嗪、非洛地平、地尔硫卓。 解热镇痛药：布洛芬、酮洛芬。 中枢神经系统：酒精、氟西汀（百忧解）、硝基安定。 消化系统药物：法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁。 其它：烟草 药物动力学和药效学 需要提示的几点： 以上药物顺序均依证据级别排列。 常用药物如胺碘酮能够同时阻断R型和S型两种同分异构体的代谢清除，因而其增强华法林抗凝作用的作用要更强；而保泰松、磺吡酮、甲硝唑、磺胺甲基恶唑等阻断S型同分异构体，其作用次之；西咪替丁和奥美拉唑阻断R型同分异构体，其作用较弱。 许多药物目前尚不明了其作用机制，只是临床观察这些药物可以影响华法林的抗凝作用。 药物动力学和药效学 其它影响华法林抗凝作用的因素还包括： 食物结构：富含Vit K的食物包括菜花、白菜、菠菜、莴苣、苜蓿、酸菜等，大量摄入足以降低华法林的抗凝作用。 肝功能异常由于凝血因子合成受损，华法林的作用增强。 发热或甲亢可以通