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国内氟苯尼考的合成与开发进展 余虹 李逐波 （西南大学药学院，重庆北碚 400716） [摘要] 本文对近年来国内氟苯尼考合成与开发的进展进行综述。阐述了国内氟苯尼考的合成，剂型研制，含量测定方法以及使用等方面的研究情况，总结了发展过程中的优缺点，并对今后的研发工作及其合理利用提出见解。 [关键词] 国内 氟苯尼考 合成 剂型 含量测定 使用 氟苯尼考是由美国Schering—Plough公司Nagab—husban等在70年代末为寻求更好的氯霉素类衍生物中研制开发的产品，化学名称：D(+)-苏-1-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇，对敏感菌的抗菌活性与氯霉素和甲砜霉素相似，但对耐氯霉素及甲砜霉素的细菌仍敏感，如大肠杆菌、克雷白氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、金黄色葡萄球菌、胸膜肺炎放线杆菌及伤寒沙门氏菌等[1、2、3]。氟苯尼考于1996年通过美国FDA注册登记，商品名分别为Florocol和Nuflox[4]。由于氯霉素有严重的致再生障碍性贫血的不良反应，在多个国家已禁止用于食品动物。因此，在动物疾病防治上，尤其是食品动物，氟苯尼考具有广阔的应用前景[5]。现已在亚洲、欧洲、美洲的20多个国家上市，适用于鱼、猪、牛及其他家畜、家禽[6]。近年来，国内在氟苯尼考生产，剂型研制，含量测定方法以及使用等研究方面也有了很大进展，现就这些方面作一阐述。 1.关于氟苯尼考合成工艺 氯霉素、甲砜霉素等在我国都有成熟的合成工艺，并可通过商业渠道获得，目前国内较成熟的合成氟苯尼考的工艺路线，均以这些原料药或其相关中间体作为起始原料，经还原，保护，氟代，水解开环，酰化制得。为使之能在工业化生产中得到更好应用，近年来国内在氟苯尼考合成工艺研究领域做了大量工作。 据报道，横店得邦化学有限公司以甲砜霉素为起始原料，经水解成盐、中和、环合、氟代、开环和缩合反应用溶剂萃取法替代柱层析分离甲砜胺；用“一锅法”完成氟代、开环和缩合三步反应及氟化剂制备技术等方面使之更适合工业化生产。有限公司1992年杭州医药工业研究所颜国和[7]报道了(1S，2R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯转化成D，L-苏式对甲砜基苯丝氨酸乙酯循环再利用的过程。D，L-苏式对甲砜基苯丝氨酸乙酯经L-酒石酸拆分得(1R，2S)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯(收率84.0%)和(1S，2R)一对甲砜基苯丝氨酸乙酯(收率92.4% )。(1S，2R)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯经水解、成盐转化成D，L-苏式对甲砜基苯丝氨酸乙酯(收率70%)。(1R，2S)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯经在甲醇溶液中硼氢化钠还原，再制得氟苯尼考，反应转化率有较大提高。 彭志乾[8]等着重于手性分子催化剂不对称结构转化，对合成氟苯尼考新工艺进行了探讨。以D-苏式-2-氨基-1-[对-甲砜基(苯基)]-l，3-丙二醇为起始原料，与二氯乙腈进行不对称催化合成，在手性有机锌、YH一3催化剂作用下进行合成、结构转化，减少了副产物生成使e．e．值(e．e．值为对映体过量值)、反应转化率都有较大提高。 我国早已提出了“九五”期间化学医药重要产品关键生产技术开发的总体目标和重点任务，其中第九项为手性药物的合成技术要求采用手性催化剂，不对称催化合成反应，新手性源等不对称合成技术，以此来提高原有产品的技术含量，更以此来大幅降低生产成本，增强市场竞争力[9]。随着手性技术的发展，不对称合成氟苯尼考势在必行，对降低成本，提高收率都将起着举足轻重的作用。 2.关于氟苯尼考制剂 氟苯尼考已在国内批准用于猪、牛、禽、鱼等多种动物，预防和治疗细菌性疾病。目前国内应用的氟苯尼考制剂主要为预混剂、注射剂和可溶性粉等。不同制剂的应用目的各异，疗效也有一定差异。据张凤仙[10]报道，氟苯尼考预混剂、可溶性粉和注射剂对鸡大肠杆菌病的有效率分别为7O%、9O%和93.3%，认为氟苯尼考饮水剂和注射剂可有效控制重症大肠杆菌病，预混剂可作为预防用药或用于治疗早期轻度感染。 由于氟苯尼考本身水溶性较低，给临床应用带来诸多不便，为此，研究人员在这一方面做了大量工作。从溶剂角度入手，推出了很多氟苯尼考注射剂以及口服专用溶剂。虽然在一定程度上改善了其水溶性，但在使用过程中仍存在一些问题，如，遇低温，溶解速度较慢或已配好的溶液有氟苯尼考沉淀析出在溶解过程中，有水存在将会出现氟苯尼考析出，溶液变混浊的现象。[11]等人利用2-羟丙基-β-环糊精（HPCD）水溶性极好(75 g／100 m1)，且热稳定性好、溶血性低、无刺激性等特点，将氟苯尼考制备成氟苯尼考-2-羟丙基-β-环糊精包合物，经HPCD包合后氟苯尼考的溶解度增加了35.6倍(由1．3mg/ml增加到46．3mg/ml)。 另外，采用固体分散技术使氟苯尼考以分子状态均匀分散，能增大药物的溶解性和溶出速度，也有