第十四章 抗溃疡药课件.pptVIP

概 述 抗过敏药 抗溃疡药 H1受体拮抗剂 过敏介质阻滞剂 发病机制——“平衡学说” “平衡学说”：侵袭因素和防御因素 侵袭因素：胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori)等 防御因素：碳酸氢盐、胃黏液屏障和前列腺素等 针对侵袭因素的药物治疗 抗酸剂 碳酸氢钠、氢氧化铝等 胃酸分泌抑制剂 70年代后 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 抗微生物药——杀灭幽门螺杆菌药物 针对防御因素的治疗 使用具有细胞保护作用的药物（如硫糖铝、胶体铋、前列腺素激动剂等），促进碳酸氢盐的分泌，或提高胃黏液层厚度等方式 40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应、损伤和胃酸分泌的生理调节 一、Cimetidine的药物设计 ?研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的[1，4]-互变异构体，则拮抗作用可能增强 ?明确了进一步研究的方向是通过Ｒ基的变化，增加[1，4]-互变异构体的量 生理pH下，甲硫米特的[1，4]-异构体占优势 在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止 西咪替丁的发现--开辟了抗溃疡药新领域 西咪替丁是第一个上市（77年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美元/100粒，是第一个年销售额超过10亿美元的药物，以后在世界上100多个国家获准上市，“重磅炸弹” 长期应用可引起轻微的性功能障碍及乳房发育 2005年诺贝尔生理学/医学奖 Barry J. Marshell J. Robin Warren（Australia） 消化性溃疡的细菌学说：胃部有幽门螺旋杆菌的感染 二、H2受体拮抗剂的结构类型 咪唑类（第一代） 性质 1．咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH～9 2．氰基胍：中性，强酸条件下（pH 1）高温100℃加热2小时，氰基失去； 稀酸溶液中，氰基→氨甲酰胍→加热→胍 3．代谢： S氧化，咪唑环甲基羟基化 4．对细胞色素P-450有抑制作用 2. 室温干燥条件稳定 3. 代谢：N-氧化，S-氧化和N-去甲基 ?用途： ☆用于治疗胃及十二指肠溃疡等 ☆副作用较小，无抗雄激素的副作用，与其它药物的相互作用小 ☆具有高效、速效、长效的特点 H+/K+-ATP酶又称为质子泵，分布在胃壁细胞； 催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有分泌H+、Cl-，重吸收K+的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸 奥美拉唑的发现 奥美拉唑 4. 前药——在胃壁细胞内氢离子的影响下，重排成活性形式 5. 副作用小，耐受性好。因其抑制胃酸分泌的作用强而且持久，动物实验中发现可导致胃癌，临床不宜长期服用 6. 奥美拉唑的临床应用： 幽门螺旋杆菌 二联：奥美拉唑+阿莫西林（克拉霉素） 根治率73％～94％ 三联：二联+甲硝唑 根治率96.4％～98.1％ 治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等，治愈率高于H2受体拮抗剂 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位 其它药物 本章重点提示 抗溃疡药物的分类 H2受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型 代表性药物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑及其作用特点 合成 雷尼替丁的顺反异构 西咪替丁（cimetidine） 呋喃类（第二代） Glaxo 1982年上市 me-too drug 抑制胃酸分泌作用是西米替丁的5-8倍，副作用低 打破了咪唑环是H2受体拮抗剂的必要结构的设定 性质： 1．反式有效，顺式无活性 噻唑类（第三代） 胍基增加了与受体的结合力 1986年 作用是西咪替丁的20倍，是雷尼替丁的6-10倍 抑制胃蛋白酶分泌 ◆1987年上市 ◆作用为西咪替丁的3-4倍，生物利用度为90-100% 哌啶甲苯类 雷尼替丁的5-10倍 慢性毒性大 1986年上市 西咪替丁的4-6倍 极性平面基团 西咪替丁的10倍，长效 具粘膜保护作用 三、H2受体拮抗剂的构效关系 碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环 平面、极性的基团，在生理pH值条件下离子化程度很低，能和受体形成一个以上的氢键 中间连接链：一条易曲挠旋转的柔性原子链或刚性环。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的长度与拮抗性有关 四、雷尼替丁的合成 第二节 质子泵抑制剂 苯并咪唑 吡啶环 亚磺酰基 1. 1998年上市 2. 具有弱碱性 3. 亚砜具有手性，(S)-(-)异构体（埃索美拉唑），药用（±） 苯并咪唑 奥美拉唑前药循环 1997年 H H O(CH2)3OCH3 CH3 雷贝拉唑 1994年 OCHF2 CH3 OCH3 OCH3 泮托拉唑