糖尿病肾病2演稿.ppt

2004年中华医学会肾脏病学术会议纪要 糖尿病肾病的相关研究基础部分 糖尿病的肾脏微血管病变  1.微血管病变机制： 血液动力学异常，血液动力学异常并导致高灌注是糖尿病肾病早期的重要特点。  2.代谢因素：大量证据表明葡萄糖代谢异常是加速动脉硬化和微血管病变的独立危险因素： 多元醇和己糖胺通路量增加。 AGES形成。 磷脂酰肌醇代谢障碍和肌醇异构耗竭。 前列腺素类产物增多。 PKC同功酶活性改变. 糖尿病的肾脏微血管病变 3.神经体液因素： RAS，No，bradkinin 4. 细胞因子：TGFβ1,VEGF,Angiopoietins,FGF、PDGF。 糖尿病的肾脏微血管病变 5.糖尿病肾脏微血管基底膜： DM患者肾微血管不仅可导致肾小球基底膜增厚，也可导致系膜基质增宽和肾小管基底膜增厚 5.糖尿病肾脏微血管基底膜  基底膜增厚机制： （1）高糖诱导足突细胞-整合素表达模式改变； (2)基质金属蛋白酶表达降低及MMP组织抑制因子表达上调后Ⅳ型胶原合成； 基底膜增厚机制： （3）足突细胞形态学的改变以及相应的BGBM变化； （4）VEGF/PDGF（B链）及其受体的高表达导致基质的积聚； （5）氧自由基/氧化应激导致基质积聚。 6.血管生成和重塑 在DM状态下，肾脏局部出现适应性改变，表现为新血管生成，其机制是多种因素影响肾脏局部微循环和内皮细胞功能异常导致内皮表型转变，促血管生成因子增多，抑制血管生成因子减少。 脂质过氧化物体增殖物激活受体γ（PPARγ）与糖尿病肾病 脂质过氧化物体增殖物激活受体（PPARγ） 是一组脂质激活核受体及转录因子，属于核受体超家族的一个成员。 PPAR共有三个亚型： PPARα，PPARσ/β，PPArγ， PPARα主要分布于具有丰富线粒体和脂质β氧化活性的组织，如肝脏，肾脏. PPARr在脂肪组织高表达. PPARσ/β在所有组织中都有表达。 目前比较公认的是PPARγ是胰岛素敏感性和葡萄糖内环境稳定的主要调定点。 在PPARγ基因缺陷的病人，其发生糖尿病的几率大幅度增加。 大量证据表明，PPArγ在肾小球（足突细胞/系膜细胞和内皮细胞），肾近曲小管/肾脏纤维细胞广泛表达。 在高糖刺激下，上述细胞表型发生分化，导致细胞增殖和细胞外基质产生增加。 当使用PPARγ激动剂处理后，上述病理改变可被有效阻断，其机制可能与PPARγ活化后抑制TGFβ1和MARP传导通路有关。 PPARγ激动剂具有延缓肾功能恶化的作用。 另外PPARγ对血管及平滑肌的作用，也使其具有降低血压的功能，由于动脉粥样硬化及高血压在糖尿病肾病的发生发展过程中起重要作用，因此PPARγ激动剂的抗炎和降压作用将可能对糖尿病肾病起间接保护作用。 值得注意的是PPARγ激动剂可能导致体重的增加和水钠潴留，因而伴有重度肥胖及心功能衰竭的患者慎用。 内皮素和糖尿病肾病 内皮素的作用 研究表明，在DN动物模型和人肾组织中均证实存在 内皮素1（Endothelin，ET-1）高表达，随着DM病情进展、蛋白尿程度加重及肾功能下降而增加，ET-1受体拮抗剂能够显著降低尿蛋白、保护肾功能，并能减轻DN动物模型肾小球硬化和肾小管间质纤维化程度。 内皮素作用机制： 1、ET对糖代谢的影响： 高血糖是糖尿病的最基本特征，也是致病的关键因素。目前体内外实验结果提示ET是引起胰岛素抵抗的重要原因之一。 1、ET对糖代谢的影响： （1）：ET通过与胰岛素竞争蛋白激酶C依赖性通路，影响肌肉对葡萄糖的摄取。 （2）ET-1通过减少骨骼肌细胞中胰岛素受体底物-1、IRS-1相关P110（α）合成，损害胰岛素细胞内信号传导途径。 （3）ET-1通过对抗胰岛素的舒血管作用，减少胰岛素敏感靶器官的血流量。 2、ET-1对DM肾脏血流动力学的影响： （1）收缩肾脏阻力血管，减少肾脏血浆流量。 （2）促使系膜细胞收缩，导致肾小球滤过面积和超滤系数减少。 3、ET-1对DM肾脏细胞外基质的影响 ： 高糖能够显著上调体外培养肾脏系膜细胞ET-1表达，当系膜细胞、肾间质成纤维细胞与高糖细胞培养基，或含ET-1细胞培养基分别共同孵育时，系膜细胞或肾间质细胞呈剂量依赖性增加，细胞外