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常用化疗药物在老年患者中的药代动力学 李春燕许青 同济大学附属上海市第十人民医院肿瘤科 【摘要l65岁以及以上的人数正在迅速地增长，大部分的癌症都在这个年龄组得以诊断。年龄相关的器官 系统的生理衰退典型地开始于30岁，当机体处于应激状态的时候变得格外明显。癌症及其治疗都可以看 作是应激原，年龄相关的的生理储备的减退能影响化疗的药代动力学和药效学。随着衰老，药物的吸收、 分布、代谢和排泄等一些改变，增加了老年患者和年轻患者治疗耐药量的区别。药物的吸收受胃肠蠕动 的减退，内脏血流量减的退少，消化酶分泌的减少和粘膜萎缩的影响。衰老时，机体的组成改变了，脂 肪量增加，无脂肪的体重和体液总量减少。机体脂肪含量的增加导致脂溶性药物的分布容积上升，水溶 性药物的分布容积减少。在癌症人群中，营养不良和血白蛋白减少能使与白蛋白结合的药物的非结合者 的浓度增加。衰老时肝脏实质量和血流量减少，会影响通过肝脏代谢的药物的毒性。衰老时肾小球滤过 率(GFR)会减退，因此那些最初通过肾脏排泄的化疗药物，在老年患者中的应用剂量必须谨慎控制。本篇 综述了老年癌症患者常用的化学治疗药物，包括紫杉烷类，长春花碱类，抗代谢类，拓扑异构酶抑制剂， 蒽环类抗生素和烷化剂，与老年患者有关的药代动力学研究的数据以及能影响化疗耐药量的年龄相关的 生理变化。 【关键词】化疗药物老年患者药代动力学 癌症是一个主要困扰老年人的疾病，在65岁以上的患者中癌症的发病率大约为60％，死亡率约为70％。 对于老年患者的化疗，研究发现不是年龄而是年龄相关的生理变化会影响化疗药物的药代动力学。以下 是几项已经发表的着重于患者年龄对不同组化疗药物药代动力学影响的研究，包括紫杉烷类，长春花碱 类，抗代谢类，拓扑异构酶抑制剂，葸环类抗生素和烷化剂。 紫杉烷类 数据153位患者中122个是有效的。横向比较随着衰老，紫杉醇的平均曲线下面积增加(芦．01)，平均清 除率下降俨=．007)。老年患者发生之3级的中性粒细胞减少症的发病率增加并且中性细胞绝对计数最低值 比年轻患者更低；然而，这不增加入院治疗次数，38℃的发热或接受静脉注射抗生素发生率。 13个同意作为药代动力学样本，8个作为药代动力学样本完成第一和第六周期的治疗。作者比较了这组药 代动力学参数和已经在年轻患者中报道的参数，得出结论：药代动力学不随年龄改变，也不随每周重复 紫杉醇(尸=．04)的清除率明显更低，并且清除率与年龄呈负相关。与年轻患者相比，老年患者的非结合紫 杉醇的清除率降低大约50％。尽管老年患者接受了一个较低剂量的紫杉醇，但是与年轻患者相比仍然有类 似的白细胞和嗜中性细胞绝对计数的减少。这可能是因为紫杉醇暴露量的增加或者老年患者骨髓储备量 的减退。 多西紫杉醇：对640位接受多西紫杉醇化疗的患者的药代动力学分析，年龄对多西紫杉醇清除率的影 响是不大的，估算一个71岁的患者清除率降低7％4。肝功能异常的患者多西紫杉醇的清除率下降。转氨酶 的患者清除率降低27％。多西紫杉醇清除率的下降是4级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的 强烈预示(清除率下降50％，4级中性粒细胞减少症的风险增加4．3倍，发热性中性粒细胞减少症的风险增 加3倍)。基于此，作者对老年患者没有推荐特别的剂量调整；但对有肝损的患者剂量调整是被推荐的4。 年龄53岁；从29—64岁)的患者中评估的药代动力学和毒性。47在这两组中，多西紫杉醇的药代动力学没 有明显的差异。尤其是年龄和多西紫杉醇的清除率，年龄和多西紫杉醇的AUC都没有关系。老年患者(≥65 比0％1。4度中性粒细胞减少症和小于4度中性粒细胞减少症的患者的AUC值没有明显区别。在AUC位于 上四分位数的10位患者中，6例65岁的患者中有3例发生发热性中性粒细胞减少症，相比较4例65岁的 患者中没有人发生。老年患者和年轻患者的的非血液毒性的发生频次是相似的s。 多西紫杉醇的每周方案的药代动力学是由两项研究来评价的，还包括红霉素呼气试验，是一个细胞 在年龄和清除率间没有明显的关系。然而，在红霉素呼气试验结果，肝功能酶和多西紫杉醇间有一个明 一周方案的药代动力学和毒性(平均年龄75岁，从66--84岁)。在这组中，19位患者适合于药代动力学分析。 在这一组的老年患者中没有明显的年龄相关的药代动力学差异。细胞色素3A4活性的减退(由红霉素呼气 试验测出)，多西紫杉醇清除率的减退和AUC的增加间有明显的统计学上的关系。然而在红霉素呼气试验 结果，多西紫杉醇药代动力学参