slide4-2005课件.ppt

选择性的中枢神经系统药物(Selective CNS Drugs) 多巴胺受体配体(Dopamine receptors ligands) 胆碱类激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、胆碱类拮抗剂（Cholinergic agonist, acetyl cholinesterase inhibitors, and Cholinergic antagonist） 肾上腺素类药物(Adrenergic Drugs) 5-羟色胺受体配体(5-HT receptors Ligand) 多巴胺受体配体(Dopamine receptors ligands) 作为神经递质，多巴胺直到 1958 年 才被发现，在此之前，它仅仅被看作是去甲肾上腺素合成的前体。在随后的几十年里，有关多巴胺及其受体、多巴胺转移蛋白等的研究有了不断的发展。DA在神经系统信号传导过程中以及在病理状态下扮演着重要角色。 多巴胺的合成 多巴胺在生物体内的合成是从酪氨酸开始的，先经酪氨酸羟化酶转化为L-Dopa，再经脱羧酶生成多巴胺。 多巴氨参与的信号传导过程 多巴氨的生理功能 瑞典科学家Carlson于60年代初首先提出多巴胺是脑内独立存在的神经递质，他因此与他人共享2000年度诺贝尔医学奖。现在知道多巴胺神经的功能对于维持人体正常的精神活动和机体调控作用起着重要作用。多巴胺神经的功能包括调节情绪与感情，控制运动识别等功能，还对催乳素分泌，视觉、心血管、肾脏及胃肠道功能也有影响。 多巴氨的生理功能 在多巴胺传导系统中，多巴胺作为抑制型的神经递质起着非常重要的作用，在正常生理状态下，多巴胺神经能系统和胆碱能系统互相制约，保持机体正常的生理机能。但在病理状态下，往往表现为这二者之间的失衡。如在帕金森症（PD，也称震颤麻痹症）病人体内，由于多巴胺神经通路中黑质体病变，使纹状体多巴胺含量下降，导致多巴胺神经元抑制性降低，相反胆碱能神经元兴奋性增加，导致肌肉张力亢进、运动障碍等临床表现，进一步发展为肌强直，最终死于肺栓塞，吸入性肺炎等。 兴奋型神经递质乙酰胆碱与抑制型神经递质多巴胺之间的平衡 导致多巴胺神经元病变的因素 导致多巴胺神经元病变的因素很多，有免疫、遗传、病毒、毒素等。近年的研究表明1－甲基－4－苯基－1，2，5，6－四氢吡啶(MPTP)能选择性地破坏灵长类黑质－纹状体多巴胺神经元引起类似人类PD的症状。吸毒者因吸进杂质1－甲基－4－苯基－1，2，5，6－四氢吡啶(MPTP)而产生类似震颤麻痹症状，这物质经单胺?氧化酶氧化为季胺结构1－甲基－4－苯基吡啶(MPP),可为黑质细胞神经摄入神经元内，使黑质纹状体通路受损，从而产生症状。 帕金森症（Parkinson’s Disease, PD) 也称震颤麻痹症, 病人体内由于多巴胺神经通路中黑质体病变，使纹状体多巴胺含量下降，导致多巴胺神经元抑制性降低，相反胆碱能神经元兴奋性增加，导致肌肉张力亢进、运动障碍等临床表现，进一步发展为肌强直，最终死于肺栓塞，吸如性肺炎等。 属中枢神经变性疾病，始发于50－60岁时，男多于女，起病缓慢，逐渐进展，以震颤肌强直及运动减少为主要症状，典型的震颤为静止型震颤，肢体处于静止状态时出现，随意运动时可减轻或暂时停止。疾病进入晚期时，震颤变为经常化，即使随意运动时也不减轻，情绪激动时震颤加重，睡眠时停止。下颌、唇、舌、头部一般最晚波及。强直由于肌张力增高，多由一侧小肢近端开始，渐及远端、对侧和身体，面肌强直，使表情动作和眨目减少，成为“面具脸”。 治疗帕金森症药物 L-多巴 酪氨酸羟化酶减少或活性降低，造成纹状体多巴胺明显减少，于是患者中黑质神经元及其通路退化。针对这原因，应用左旋多巴给药。经脱羧酶作用而转变为多巴胺。左旋多巴能使50－60％患者的强直、运动迟缓和震颤等症状明显改善。 L-多巴的副作用 口服左旋多巴只有1％药物渗入脑内，大部分在进入脑内以前在外周脱羧生成多巴胺，大量多巴胺在外周使80％患者产生恶心、呕吐等肠道副作用，10％患者出现心律失常，25％患者出现体位性低血压。校正的一种方法为与脱羧酶的抑制剂合用，这抑制剂不使渗入脑内，只能在外周产生脱羧作用。常用的抑制剂如卡比多巴(carbidopa) 或苄丝肼(benserazide)。 L-多巴 左旋多巴在进入脑内以前，还可大量在外周经O－甲基转移酶催化，成为3－O－甲氧基化合物。左旋多巴的半衰期只有1小时，O－甲基代谢的产物的半衰期为15小时，要使更多的多巴进入脑内，便需进一步抑制外周的O－甲基转移酶，以便提高药效，减轻副作用，临床常与O－甲基转移酶抑制剂合用，可延长多巴半衰期，使脑内多巴的水平稳定。 单胺氧化酶B抑制剂 多巴胺又可经单胺氧化酶的催化而脱氧代谢，失去活性。下列化合物为非可逆单胺氧化酶B抑制剂。MAO－B主要