痰生物标记物在呼吸系统疾病患者侵袭性曲霉菌感染中的诊断价值与.pdfVIP

痰生物标记物在呼吸系统疾病患者侵袭性曲霉菌 感染中的诊断价值与预后研究 研究科室：中西医结合科 研究负责人：付娟娟 联系电话 版本号第一版 日期：2016年8月8 日 方案摘要 侵袭性肺曲霉菌病在非血液科病人中越发常见，特别是广义的呼吸系统疾病患者。然而 / 现行的由欧洲癌症治疗研究组织真菌感染协作组提出的侵袭性肺曲霉菌病的诊断标准并不 适用于这部分人群，因此探索针对这部分人群的诊断标准很有必要。有别于血液科免疫功能 显著低下的患者，普通病房及重症监护病房中呼吸系统疾病并发曲霉感染患者更倾向于发生 呼吸道感染而非血流感染，因此以往的基于血清的诊断方法在这里可能并不适用。在呼吸系 统疾病患者中，基于支气管肺泡灌洗液的曲霉特异的检测方法显示出更高的敏感性和特异性。 为此我们假设与局部组织病变同样相关的痰液中曲霉特异生物标记物检测也可以作为呼吸系 统疾病患者合并曲霉感染的有效诊断方法，具备较高的敏感性和特异性，并且简便快速、廉 价无创。 目前鲜有研究检测痰液中曲霉特异生物标记物，尚未有研究在可疑曲霉感染的呼吸系统 疾病患者中进行相应的诊断试验。本研究拟检测这部分患者痰液中曲霉半乳甘露聚糖、特异 C 糖蛋白、脱氧核糖核酸、醋酸镰孢氨酸 以及双 （甲硫基）胶霉毒素，探讨痰液中以上曲霉 特异生物标记物在呼吸系统疾病患者中诊断侵袭性肺曲霉菌病的实际价值及与预后的关系， 同时也在这部分患者中对侵袭性肺曲霉菌病的诊断标准进行一定的探索。 一．研究背景 侵袭性肺曲霉菌病 （Invasivepulmonary aspergillosis,IPA）是一种呼吸系统常见的真菌感 染性疾病，病情严重，病死率高，主要见于免疫功能受损 （如血液系统恶性肿瘤）的患者， 是这部分患者发生真菌感染相关病残和病死的首要原因[1-2]。近年来越来越多的研究显示， IPA 在普通呼吸单元及重症监护医疗单元 （ICU）非粒细胞减少的患者中也较为常见，包括慢 性阻塞性肺疾病 （COPD）、肺癌等[3-4]。刘又宁等[5]对474 例确诊肺真菌病的患者进行流 行病学研究，结果显示前三位伴发的基础疾病分别为恶性实体瘤 （14.3%），COPD （11.2%） 和肺结核 （10.8%），其中肺曲霉菌病伴发肺结核者为18.9%。 目前对IPA 的诊断仍然是世界性难题。现行的诊断标准由欧洲癌症治疗研究组织/真菌感 染协作组(EORTC/MSG)于2008年修订并沿用至今，然而该诊断标准从设计之初便只针对血 液系统恶性肿瘤或造血干细胞移植等血液科病人，因此在广义的呼吸系统疾病患者中的诊断 应用存在局限性。IPA诊断的金标准仍然是组织病理学证实曲霉菌菌丝或孢子的存在[6]。临 床上对IPA 的组织病理学分析依靠纤维支气管镜、腔镜以及手术活检等，然而这些检查手段 存在创伤大、费用高、周期长以及大量患者可能无法耐受或拒绝活检等弊端，这极大地限制 了呼吸病房及ICU 医疗单元中对可疑IPA 患者的有效筛查与诊断，可能造成漏诊或者延误治 疗。此外，对于非粒细胞减少的患者，早期曲霉感染的典型影像学表现如空气新月征、晕轮 [7] [8] 征等在临床上很难观察到 。传统的真菌培养也存在敏感性低以及操作周期长等问题 。 因此，近年涌现了大量以提高IPA 诊断阳性率及准确性的研究，这些研究通过寻找曲霉 BALF 菌相特异生物标记物，对可疑患者血清、支气管肺泡灌洗液 （ ）等进行检测，探索简便 快速、便于操作及准确性更高的IPA 诊断方法。例如，基于曲霉菌细胞壁成份、抗原及代谢 产物等的检测方法近几年陆续被开发出来，部分检测方法因其相对于组织病理学检查及真菌 培养表现出的优势而运用于临床。有别于血液科免疫功能显著低下的患者，普通病房及