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芬戈莫德的非免疫抑制效应研究进展 韩冰 刘苏# （重庆医科大学附属第二医院眼科） 摘要：芬戈莫德（fingolimod，FTY720）是一种新型的免疫抑制剂，与传统的免疫抑制剂相比，其效果明显、毒副作用少、作用可逆，且与传统的免疫抑制剂具有协同作用。关于芬戈莫德的免疫抑制效应一直是研究的热点。而关于芬戈莫德的非免疫抑制效应报道甚少。目前有研究发现FTY720具有多种其他效应，且这些效应独立于目前热点研究的免疫抑制效应，本文就芬戈莫德的非免疫抑制效应做一综述。 关键词：FYT720，非免疫抑制效应 芬戈莫德（fingolimod，FTY720）是冬虫夏草（子囊菌亚门赤僵菌）中提取出来的抗生素成分多球壳菌素（myriocin，ISP-1）经过化学修饰改造而成。它与传统的免疫抑制剂机制不同，芬戈莫德作用于淋巴细胞，目前主要存在两种机制：归巢学说和凋亡学说。无论是哪一种学说，都使外周血中淋巴细胞迅速减少，而使淋巴结和肠道集合淋巴结中淋巴细胞数量增加，从而减少淋巴细胞到达病灶的概率，起到免疫抑制作用。FTY720在多种器官移植模型以及自身免疫病、肿瘤等疾病研究中均显示了良好的效果[1-3]。2010年9月美国FDA已经批准芬戈莫德作为第一种口服药用于多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的临床治疗[4]。而研究发现芬戈莫德除了强大的免疫抑制效应外，还存在其他非免疫抑制效应。本文将对芬戈莫德的非免疫抑制效应做一简单总结。 FTY720对神经酰胺合成的抑制 既往对FTY720的免疫抑制机制的研究主要是，FTY720在体内经鞘氨醇激酶2转化成单磷酸酯化合物FTY720-P后发挥作用。FTY720-P与1-磷酸鞘氨醇（S1P）有高度的同源性。FTY720-P与S1P竞争结合淋巴细胞表面S1P1受体，从而导致淋巴细胞阻滞于次级淋巴器官，到达免疫抑制的目的。而Sujoy等人发现，除了上述机制之外，FTY720还可调节神经酰胺的合成[5]。研究发现，FTY720可以通过非竞争性抑制酰基辅酶A和鞘氨醇而抑制神经酰胺的合成。并且这种抑制作用是在鞘氨醇高浓度时时发挥的。为了证明是FTY720还是FTY720-P发挥抑制作用，他们将FTY720-P与高表达神经酰胺合成酶2（Cers2）的人胚肾细胞系共同孵育后，并没有发现明显的抑制效果。因此证明是FTY720本身而并非FTY720-P抑制神经酰胺合成酶的活性。Chen等人[6]在研究光损伤诱导的视网膜变性中发现，作为凋亡第二信使的神经酰胺在其中发挥着重要的作用。研究发现，在光损伤动物模型中，神经酰胺显著的升高，与光感受器细胞的凋亡密切相关，并且用FTY720干预后，能有效的减少神经酰胺的合成从而抑制光感受器的凋亡。这些表明FTY720可以通过减少神经酰胺合成酶的活性从而减低神经酰胺的水平。 FTY720对磷脂酶A2的抑制 花生四烯酸从甘油磷脂的释放是所有花生酸类生物合成的限速阶段。这一过程在体内是通过磷脂酶A2（PLA2）介导的。在哮喘等疾病中，花生酸类物质起着重要的作用。Shawn[7]等人研究发现，FTY720可以明显的抑制胞浆型磷脂酶A2的活性，从而减少花生四烯酸来源的花生酸类、前列腺素D2（PGD2）和半胱氨酸-白三烯（CysLTs）的产生。这对减少呼吸道炎症、支气管高反应性、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞的参透有着很好的作用。并且这一作用独立于FTY720-P和S1P受体。Xin[8]等人在研究FTY720在肾小球系膜细胞中的抗炎效果时也发现，FTY720能够以剂量依赖的方式抑制ⅡA分泌型磷脂酶A2(ⅡA-sPLA2)的分泌及活化以及由此产生的前列腺素E2。这些发现，提示FTY720除了免疫抑制以外抗炎的另一种潜在的作用机制。 FTY720对少突胶质祖细胞的保护 FTY720在多发性硬化（multiple sclerosis，MS）治疗中作用一直是备受肯定的。多发性硬化是一种慢性、退行性中枢神经系统脱髓鞘疾病，其病理特点是轴索退化以及少突胶质细胞的死亡。一直以来，大部分治疗都是针对抗炎、免疫抑制等方面。FTY720因为其强大的免疫抑制作用而用于多发性硬化的治疗中。Rochelle[9]等人研究发现，在多发性硬化中，除了免疫抑制作用之外，FTY720还可以直接作用于少突胶质祖细胞，不仅能提高少突胶质细胞的存活,也可以促进它的成熟。该发现显示在多发性硬化治疗中，除了抗炎及免疫抑制机制，FTY720还可能存在着其他的机制。 FTY720对丙型肝炎病毒复制的抑制 Amemiya[10]等人研究发现，多球壳菌素可以以剂量依赖的方式抑制丙型肝炎病毒的复制。他们推测这一作用与多球壳菌素对丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）的抑制作用相关。而Sandra[11]等人研究发现，FTY72