环糊精及其衍生物在多肽／蛋白质类药物非注射给药体系中的应用.pdfVIP

中国生物工程杂志　ＣｈｉｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１０，３０（１２）：１１１１１５ 环糊精及其衍生物在多肽／蛋白质类药物 非注射给药体系中的应用 陈星羽　辛剑宇　李建树 （四川大学高分子科学与工程学院　成都　６１００６５） 摘要　目前，多肽／蛋白质类药物多数需要采用注射剂型给药以确保其生物利用度。开发易于给 药、病人顺应性高以及治疗费用更低的非注射剂型是非常有意义的。然而，多肽／蛋白质类药物 直接进行非注射给药的生物利用度通常非常低，需要制备具有设计功能的载药系统，例如加入不 同比例的酶抑制剂、吸收促进剂等以提高生物利用度。环糊精及其衍生物由于其能与客体分子 形成包合物的特性，以及对粘膜的促渗透作用等，在多肽／蛋白质药物的非注射给药系统中获得 了日益广泛的应用。综述了近年来环糊精及其衍生物在多肽／蛋白质类药物非注射给药体系中 的应用情况。 关键词　环糊精　多肽　蛋白质　非注射给药 中图分类号　Ｑ８１９ 　　多肽／蛋白质类药物，如重组细胞因子药物、重组 高溶解性、降低肾毒性等，近年来出现了多种 ＣＤ衍生 激素类药物等，多采用注射剂型给药以确保其生物利 物，包括烷基化环糊精、羟丙基环糊精和磺烷基醚环糊 用度。然而对于胰岛素等需要长期给药的药物，频繁 精等。ＣＤ及其衍生物由于其能与客体分子形成包合 给药的注射方式必然给患者造成诸多不便，因此亟需 物的特性，以及对生物粘膜的促渗透作用等，在多肽／ 研制使用方便、疗效确切、安全可靠的新剂型。多肽／ 蛋白质类药物的非注射给药体系中获得了广泛的 蛋白质类药物的非注射给药新剂型正逐渐成为研究的 关注。 热点，如口服给药、舌下给药、鼻腔给药和肺部给药等， １　环糊精及其衍生物与多肽／蛋白质类药 ［１］ 其中又以口服给药最为方便且病人顺应性最好 。 物的相互作用 　　环糊精（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ，ＣＤ）是通过 １，４糖苷键 α 相连接，由６～８个葡萄糖单元组成的环状低聚糖化合 　　由于结构的关系，多肽／蛋白质类药物一般稳定性 物，常见的环糊精有 、、（分别对应６、７、８个葡萄 较差，在酸、碱环境中容易被破坏，在体内酶存在的条 α β γ 糖单元）３种。其中 环糊精生产工艺简单，成本较 件下极易失活。环糊精及其衍生物可与多肽／蛋白质 β 低，目前实现了大规模生产且获得了广泛的应用。ＣＤ 形成非共价包合物，并能改变客体分子的物化性质以 立体结构呈上狭下宽两端开口的中空环筒状，环筒外 及生物学性质。虽然相对于ＣＤ的空腔而言，蛋白质的 面是亲水性的表面，内部则是一个具有一定尺寸的疏 体积太大而难以完全包合进入 ＣＤ空腔，但是蛋白质 β 水空腔，因此ＣＤ能与一定大小和形状的疏水性客体分 的部分疏水侧基则能与ＣＤ空腔形成非共价包合物，抑 ［２］ 子形成包合物 。为了进一步改善ＣＤ的性质，例如提 制肽链间的相互聚集，保护蛋白质不被水解，从而提高 蛋白质的稳定性。研究表明，ＣＤ及其衍生物对多肽和 收稿日期：２０１００８１１　　修回日期：２０１０１００９ 蛋白质有很强的稳定作用，且作用强弱与温度的关系 国家自然科学基金、教育部留学回国人员科研启动 不大。另外，ＣＤ包合物能改变生物膜的通透性，增加 基金（２００８８９０１９７）资助项目 