细菌耐药机制研究进展王睿.pptVIP

细菌耐药机制研究进展 解放军总医院 王 睿  抗菌药物进展 开发年代 药 物 1907年 磺胺药为最早发现的化学抗菌药物。Gelmo首先报道了磺胺类药物百浪多息 (prontosil)，1932年合成，1935年报告其临床疗效。此后高效或长效、副作用较 少的品种如磺胺甲基异恶唑（SMZ)、周效磺胺（SDM)等陆续出现. 1929年 Fleming从青霉菌培养液中获得青霉素，开创了抗生素时代 1940年 Florey、Chain、Heatley等继续改进培养条件，选育良种、扩大试制，使青霉素 G于1945年正式进入大规模生产阶段，并应用于临床 40~50年代 世界各地先后筛选出链霉素、四环素、氯霉素、红霉素、卡那霉素、万古霉素 等，呋喃类、异烟肼等亦应用于临床 1959年 Batchelor等提纯青霉素母核6-APA成功 1961年 Abraham等提纯头孢菌素母核7-ACA成功 60年代 庆大霉素、妥布霉素、磷霉素等问市，半合成青霉素类（包括耐酶青霉素类、 广谱青霉素类等）迅速发展 70年代 第一、二代头孢菌素类迅速发展，并出现广谱强效酰脲类青霉素类。 甲硝唑被应用于抗厌氧菌感染 80年代 第三代头孢菌素类迅速发展、非典型?-内酰胺类（如单环类、?-内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯类、氧头孢烯类等）相继上市，氟喹诺酮类药物新品种问市 90年代 第四代头孢菌素类、新一代大环内酯类、第四代氟喹诺酮类药物上市  细菌耐药机制 1、抗菌药物作用靶位变化 2、产生灭活酶或钝化酶 3、细菌细胞壁（膜）通透性变化 4、主动泵出系统 5、细菌可增加抗菌药物拮抗物的产量而耐药 6、细菌生物被膜耐药屏蔽 一、抗菌药物作用靶位变化 ?-内酰胺类——PBP亲和力与结合量改变 氨基糖甙类——核糖体30S亚基改变 大环内酯类——核糖体50S亚基改变 磺胺类 ——— 改变二氢叶酸合成酶 喹诺酮类 —— DNA旋转酶和Ⅳ型拓扑 异构酶变异 抗生素作用靶位变化 MRSA 如MRSA染色体上的MecA基因编码一种78kDa的PBP2a, 具有转肽酶功能，与?-内酰胺类亲和力低，可替代其他5 种PBP功能，使细菌耐药； MRSA耐药水平差异很大，甲氧西林的MIC为1.5~1500?g/ml，与 PBP2a产生量无关，而 FemA辅助基因是MRSA高水平耐药必需的。 凝固酶阴性葡萄球菌MRCNS 国家或地区 年代与频率上海 1996:60% 1999:54.9%武汉 1996:25% 1999:58%北京 1997:64%广州 1999:64.1%美国 1980:20% 1989:60%芬兰 1983:28% 1994:77%欧洲 ICU 1996:70% 抗生素作用靶位变化 喹诺酮类——DNA旋转酶变异 DNA旋转酶包括gyrA亚基和gyrB亚基，gyrA亚基的超螺旋作用需要利用gyrB亚基水解ATP所产生的能量。 gyrB变异引起的耐药程度低于gyrA变异，临床分离菌中也不常见。gyrB蛋白中394~805间的氨基酸通过羧基与gyrA蛋白结合，该区域关键氨基酸的改变会影响两亚基的结合，从而影响A亚基对B亚基水解ATP能量的利用或直接影响B亚基水解ATP活性。另一种观点则认为gyrB中也存在QRDR，gyrB的改变直接影响药物与酶的结合。 拓扑异构酶IV变异 拓扑异构酶IV是由2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，分别由parC和parE基因编码。ParC负责DNA断裂