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光化学生产维生素D2新工艺简介 中国科学院佟振合院士 一、维生素D2的生理功能 维生素D2（VD2），亦称骨化醇、麦角骨化醇，与维生素D3（VD3）统称为VD。 VD是人和动物生长、发育、繁殖、维持生命和保持健康必不可少的脂溶性维生素，其主要生理作用是促进肠内钙、磷的吸收和骨质钙化，提高血钙与血磷浓度，调节机体的钙、磷代谢与平衡。多年实验研究和临床应用还发现，VD具有诱导细胞分化、抑制细胞增生、拮抗胶元形成以及调节原癌基因表达、抑制肿瘤生长等功能, 是一种新型的免疫调节剂。 VD在人或动物体内需转化成活性代谢物后，才能显示出其应有的生理活性。VD摄入后经肝脏25-羟化酶作用生成25-羟基VD，再经过肾脏由1(-羟化酶作用生成1(，25-二羟基VD，这是迄今所知活性最强的VD代谢物。 当人或动物体内合成或摄入的VD不足，或上述VD代谢过程的任何一个环节发生缺陷时，均引起VD缺乏症，表现为儿童的佝偻病，成人的患骨质软化症，动物的佝偻病（如鸡弱腿病，脚关节外翻或内翻，骨骼弯曲等）。适量服用维生素D可达到治疗和预防上诉疾病的目的。过量服用VD也可出现毒副作用，例如引起血钙浓度过高、异位钙化、动脉硬化和肾功能衰竭等疾患。 目前VD有三大应用市场：（1）作为药物制剂，在临床上用于防治软骨病，以及因VD缺乏引起的手足抽搐症、骨质疏松症、龋齿和甲状旁腺功能减退等病疾患。（2）作为食品添加剂，广泛用于补钙保健品和饼干、饮料、奶制品等食品中，以预防人体VD缺乏症。（3）作为饲料添加剂，可明显提高家禽如鸡的产蛋率和猪的瘦肉率，增加肉、蛋、奶的营养价值。 VD2和VD3在人和哺乳动物体内的生理效用相同，但VD2的毒性比VD3小得多。VD2在家禽体内的生物利用度比VD3低数十倍。由于结构特点VD2还是一些重要药物合成的中间体。 二、光化学生产维生素D的工艺路线 光化学被理解为分子吸收大约200至700纳米范围内的光到达电子激发态后的化学。由于光是电磁辐射，光化学研究的是物质与光相互作用引起的变化，因此光化学是化学和物理学的交叉学科。相应于热化学，光化学有如下特点： （1）光是一种非常特殊的生态学上清洁的“试剂”。如在众多情况下，光氧化反应利用光和空气可取代氧化铬等有污染的氧化反应； （2）光化学反应条件一般比热化学要温和，无须高温高压。因此，能提供安全的工业生产环境； （3）有机化合物在进行光化学反应时，不需要进行基团保护； （4）在常规合成中，可通过插入一步光化学反应大大缩短合成路线，如VD的合成。 鉴于上述特点，光化学在合成化学中除了曾经以数十万高吨位生产的尼龙-6，尼龙-12的单体己内酰胺与十二烷基己内酰胺等外，特别是在天然产物、医药、香料等精细有机合成中占有独特地位。但工业合成光化学发展并不尽人意。造成这种局面的原因很多。首先光化学虽是一门古老学科，但其基础理论研究，从上世纪80年代光物理超快过程研究的现代化仪器发明后才有较快进展，并不成熟。再则在实际生产中光化学合成要求要有工业化规模的相应于反应物吸收的发射波长而又经济耐用的光源，以及透光度良好的玻璃或石英光化学反应器。制作这些设备需要高技术和高投资。 用热化学反应合成维生素D要经过20余步，光化学方法合成VD则简单得多。上世纪30年代初，科学家们就已经提出了从麦角固醇出发利用光化学方法合成VD2的路线，图1为VD2的光化学合成路线。 图1 光化学合成维生素D2路线图 从图1给出的光化学方法合成VD2的路线可看出，麦角固醇光照后经单重激发态B环断键反应生成相应的预维生素，再经1，7-氢迁移、重排的周环反应便可得到VD2，过程非常简单。但要想在工业规模上高产率得到VD2，相当困难，主要制约因素如下： 首先，生成的预维生素可发生次级光化学反应生成速甾醇和光甾醇。而所有这些光化学产物在过度光照时都会进一步发生次级光化学反应，生成更为复杂的光化学反应副产物。文献报道从过度光照的光化学反应体系中已分离鉴定出13个毒固醇（toxisterol）、2个超固醇（supraserol）、1个焦维生素D（pyrovitamin D）和1个异焦维生素D（isopyrovitamin D）。由于维生素D的光化学合成需要紫外光照射，能量很高，反应体系中还会出现难以分离鉴定的各种断键产物。这些光化学副产物给VD2的分离提纯造成极大困难。因此，在光化学合成VD的反应中，选用何种光源，如何控制光反应长期以来是科学家们研究的重要课题。 其次，麦角固醇的一端有一个羟基，是亲水基团，而甾族的环与侧链都是亲脂基团。这样的既亲水又亲脂的双亲分子很难在溶剂中有高的溶解度以适合规模光化学工业生产的需要。 另外，VD2以及中间体对光、热、空气都很敏感，所以，在合成过程中对控制反应与后处理的条件要求也极为严格。 三、国内光化学生产