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化学基因学Chemical genetics 张志超 精细化工国家重点实验室 化学基因学 化学基因学可以简单的定义为基因组与化合物之间的反应。它指的是能够快速鉴定新药物和药物靶点，包括早期的药物发现工艺如靶点的鉴定和确认，化合物的设计和化学合成，生物检测。 化学基因学的目标是与基因的转录产物相互作用的小分子化合物，这些化合物可以与基因的转录产物相互作用，并可以调节基因产物的功能。 化学基因学的研究策略 化学基因学有这样两种研究过程：正向和逆向。正向的化学基因学利用小分子化合物改变细胞功能； 逆向的化学基因学则是通过已知的蛋白质目标寻找与其相互作用的小分子。 Advantages of small molecules: reversible, temporal and spatial control ? Disadvantages of small molecules: must discover and synthesize them; may not be as selective; target identification is challenging 尼古丁类似物的构象与药学性质姚祝军 翟宏斌中国科学院上海有机化学研究所 Nicotine的益处 由神经突触信号分子介导，结合到神经突触后的相应受体，引起反应 乙酰胆碱 ACh ? 改善行为和记忆 多巴胺DA ? 愉悦的心情 去甲肾上腺素NE ? 愉悦的心情, 厌食 内啡肽?-ED ? 情绪稳定，缓解紧张 THIS IS WHY PEOPLE CONTINUE TO SMOKE!!! 发展尼古丁的姐妹药物 Tobacco companies may be many things, but they’re not stupid. So they’ve gotten involved with the drug development process, hoping to develop nicotine sister drugs. 药业公司的研究计划：Merck, Sibia, Layton BioScience, McNeil Laboratories等。 学术部门：Duke大学, Scripps研究所, Cincinnati大学, South Florida大学, Vermont大学等。 Levin Chem. Eng. News 2000, 78/13, 23-26 研究目标 探索尼古丁类似物分子构象与药学性质的关系 旨在获得治疗老年痴呆症和帕金森氏症药物的先导化合物 克服尼古丁依赖性，以及对于神经系统的作用规律 已知刚性尼古丁类似物 新的类似物的分子设计 药理实验结果 对所有化合物进行了典型的神经系统损伤修复研究：进行了对脑老化小鼠脑组织神经营养因子表达的影响、细胞保护、学习记忆、急性毒性实验。 发现：其中一个B环为五元环的尼古丁类似物（化合物 2）具有高效和低毒作用。这类化合物可能是通过选择性作用于烟碱受体的某一种或某些亚型而实现的，这种作用特性可能有别于烟碱（因为毒性小得多），因而具有进一步开发的潜力，对老年痴呆症及有关神经变性疾病的防治可能具有重要意义. 现有的研究表明：深入进行该化合物的研究，将对于研究拥有自主知识产权的、防治老年痴呆症的创新一类新药，具有积极意义。 * 自然界的启示 蛙毒：不成瘾的镇痛剂 *