癌症肿瘤学：死亡结构沉默子在急性淋巴细胞白血病中的研究进展.docVIP

死亡结构沉默子在急性淋巴细胞白血病中的研究进展 吴星 综述；徐之良 校审 （武汉大学人民医院儿科 ，湖北 武汉 430060） 【摘要】 急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤，其发生与细胞凋亡相关基因(Bcl-2,NFκB)的表达及调控异常有关。死亡结构域沉默子(silencer of death domains。SODD)是新近发现的一个凋亡调控基因，是细胞表面死亡受体配体凋亡途径中的主要负调节蛋白。在一些人类肿瘤细胞株中SODD呈持续高表达状态，抑制细胞的凋亡，导致化疗耐药。在急性淋巴细胞白血病的发生发展治疗及预后具有重要意义 【关键词】 ALL ;SODD; Bcl-2;NFκB 儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤性疾病之一，完全缓解（CR）率可达95%以上，5年以上无病生存(DFS)率可达80%～90%，治愈率可达到70%，但仍有30％患儿对化疗反应不佳，耐药性的产生是这类患儿化疗失败的主要原因[1]。这类难治性白血病因自身特性难达完全缓解( CR) 和长期无病生存，是目前白血病研究的重点和难点。在白血病及其他癌细胞中，化疗耐药性增加与细胞凋亡敏感性降低之间的关系已引起注意。凋亡是一个受调节的过程，凋亡调节基因的分子改变可能导致细胞对凋亡敏感性的改变，进而影响细胞对化疗药物的反应[2]。因此，诱导凋亡是抗肿瘤治疗的重要手段。 白血病细胞不仅增殖和分化异常，同时存在凋亡受抑，而且凋亡的抑制与恶性肿瘤的发生发展以及耐药有密切关系[3]。死亡结构域沉默子（silencer of death domains，SODD）是新近发现的一个凋亡调控基因，定位于8q12，属于BAG蛋白家族成员，又名BAG-4，广泛表达于多种细胞的胞浆内[4],SODD特异识别并结合于TNFR1、HSP/HSC70、DR3及Bcl-2胞浆段死亡结构域(death domains, DD)，目前认为SODD是TNFR1介导的凋亡信号途径中的关键负调节蛋白，在肿瘤细胞异常增殖及逃避凋亡中发挥了重要作用[5]。对于SODD与其它几种结合蛋白的相互作用机制及生物学功能目前尚不清楚。文献报道[6]：在多种人类肿瘤细胞中SODD持续高表达，异常高表达的SODD可抑制TNF/TNFR1介导的细胞凋亡，导致肿瘤细胞对死亡受体介导的凋亡敏感性下降，进而表现出化疗耐药；若抑制胞内SODD蛋白的表达，则可恢复细胞凋亡敏感性。基础临床研究显示[7]，ALL患儿骨髓细胞SODD异常高表达，尤 作者简介：吴星，硕士，以儿童免疫和血液疾病为主要研究方向 作者邮箱，liuchengyin518@163.com 以临床耐药及复发病例为著，提示SODD与化疗耐药具有一定相关性，完全缓解患儿体内常存在一定数量的异常SODD高表达细胞，这些细胞可能成为日后难治复发的生物学基础。 1.两型TNF 对肿瘤细胞的胞毒效应与SODD 表达关系 　 肿瘤坏死因子-α ( Tumor necrosis factor2alpha ,TNF2α) 最显著的生物学作用之一,是对肿瘤细胞的杀伤效应。TNF 致细胞凋亡作用主要是通过TNFR1 , 而死亡结构域沉默子(Silencer of death domain ,SODD) 在启动TNFR1 信号转导起着关键负性作用[8] 肿瘤坏死因子-α可细分为分跨膜型TNF-α ( TransmembraneTNF-α, TM-TNF-α)和分泌型TNF-α( SecretedTNF-α, sTNF-α) ，TM-TNF-α可下调白血病细胞内SODD表达水平；从而诱导细胞凋亡，而sTNF-α 对白血病细胞内SODD 的表达无影响，提示在SODD高表达的白血病患者，选择性运用TM-TNF-α相关药物具有更好的杀瘤效应[9] 2.SODD与NFκB的相关性 NFκB是一组重要的核转录因子,其蛋白形式多数以P65 /P50组成的异源二聚体存在,近年来的研究发现NF-κB在在肿瘤发生发展过程中具有重要而且复杂的作用。非刺激状态下大部分NFκB二聚体与其抑制物I κB结合，以无活性的状态存在于胞浆,受到刺激后I κB 被磷酸化降解,活性NFκB 释放并转入胞核，与相关DNA序列结合，主要激活一些抗凋亡基因如P53，C-myc,c-IAP1,2等的转录，继而通过抑制caspase-8,caspase3的活化等途径发挥抗凋亡作用[10] .陶红芳等[7]研究发现在儿童ALL 中P65 与SODD均高表达,且P65与SODD阳性表达呈显著正相关,预测P65，SODD异常高表达在ALL的发生发