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urvivin在肿瘤组织中表达及功能探究 　【摘要】 　 Survivin是一种细胞凋亡抑制因子，　是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein,IAP）家族中的一个特殊新成员，具有　不同的变异体，主要通过抑制Caspase-3，Caspase-7而阻断细胞凋亡；与微管蛋白相互作用　，调控细胞有丝分裂，主要表达于胚胎和发育的胎儿组织，同时高表达于每种肿瘤组织和转　化细胞；Survivin参与肿瘤的发生发展，与肿瘤预后密切相关，对肿瘤的诊断是一个重要的　参考指标，同时Survivin也是肿瘤靶向基因治疗的一个很好的靶位。 【关键词】Survivin凋亡；肿瘤 　　Survivin是凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein,IAP)家族中的新成员，由于其　独特的生物学结构，特殊的组织分布及明显的　抗凋亡作用，越来越受到重视。本文对Survivin的结构和功能、组织分布、抗凋　亡机制以及对恶性肿瘤诊治的价值作一综述。 1 Survivin的生物学特性与功能 　　Survivin基因是1997年由Ambrosini等［1］利用效应细胞蛋白酶受体-1（effector c　ell 　proteasereceptor-1，EPR-1）的cDNA在人类基因库中筛选克隆的一种凋亡抑制基因。人Sur　vivin基因与EPR-1基因的编码区序列高度互补，位于染色体（17q25）的同一基因族，含4个　外显子及3个内含子，外显子1上游2560～2920区域为一无TATA的启动子和GC富集区。Surviv　in基因启动子含有3个CDE序列GCGC和1个CHR序列ATTTGAA。Survivin具有晶体结构，有棒状　区IAP重复的指状Zn氨基端，通过Zn原子连接形成二聚体，其C端α螺旋结构相互作用，诱变　分析显示Survivin是二聚体,带负电荷的伸展表面是抗凋亡和保护细胞倍体所必需的结构，　这决定了其对细胞凋亡和细胞分裂周期具有双重调控作用。最近发现Survivin有2个剪接变体：Survivin-δ-Ex-3和Survivin-2B，前者缺乏外显子　3，后者保留部分内含子作为隐蔽的外显子，2个剪接变体导致相应的蛋白质结构发生显著的　变化，包括BIR结构域的改变，通过细胞转染试验证实Survivin-δ-Ex-3仍保留抗凋亡特性　，而Survivin－2B抗凋亡功能显著下降［2］。Survivin 的半衰期仅有30min，在细　胞周期的G2/M期表达，在随后的G1期，其mRNA和蛋白质快速下降，提示细胞周期依赖性　Surv　ivin表达在转录水平被调节，这种细胞周期依赖性Survivin的降解受泛素-蛋白酶小体途径　（ubiquitin proteasome pathway）调节［3］。 2 Survivin 的组织分布 　　生存蛋白Survivin表达于人和鼠的胚胎组织以及人类大多数肿瘤组织，原认为除胸腺外　，在终末分化的成人组织中无表达，但是研究发现正常结肠黏膜隐窝的基底部有Survivin的　表达，月经分泌期子宫内膜均表达Survivin mRNA，增生期有部分表达，在萎缩的子宫内膜　无表达，Survivin在人体内几乎所有的恶性肿瘤中均有明显表达，包括黑色素瘤、神经纤维　母细胞瘤、乳腺瘤、肺癌、消化系统、泌尿系统和血液系统的恶性肿瘤，在这些恶性肿瘤周　围的正常　　　　组织中则无表达，由此可见Survivin与肿瘤关系密切。 3 Survivin的抗凋亡作用机制 　　研究表明Survivin是迄今发现的最强的凋亡抑制因子，细胞凋亡受凋亡促进因子和凋亡　抑制因子的共同调节。已　知细胞凋亡有2条主要途径：一是TNF受体家族成员（如CD95　）参与的通过Caspase-8活化的途径，称外源性凋亡途径；二是细胞色素C参与的通过Caspas　e-9活化的途径，称为内源性凋亡途径。两条途径最后均通过激活下游效应Caspase-3和Casp　ase-7使细胞发生凋亡，受到凋亡促进因子（如P53、Fas、Bax等）和凋亡抑制因子的　共同调节。Tamm等［4］研究结果显示Survivin作用于凋亡通路下游的Caspase-3和Ca　spase-7，并抑制两者的酶原转变为有活性的Caspase-3和Caspase-7。Shin等［5］也　进一步研究证实Survivin是Caspase-3和Caspase-7的生物抑制剂。此外Survivin也可间接抑　制Caspase。　　Ito等［6］应用肝癌细胞株体外研究发现，Survivin可以与周期性依赖蛋白激酶Cdk4　结合，导致P21蛋白与CDk4复合物解离释放出P21，P21进一步与Caspa　se-3结合而抑制其活性，阻断细胞凋亡。Survi