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urvivin在肿瘤组织中表达及功能探究

urvivin在肿瘤组织中表达及功能探究  【摘要】   Survivin是一种细胞凋亡抑制因子, 是凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein,IAP)家族中的一个特殊新成员,具有 不同的变异体,主要通过抑制Caspase-3,Caspase-7而阻断细胞凋亡;与微管蛋白相互作用 ,调控细胞有丝分裂,主要表达于胚胎和发育的胎儿组织,同时高表达于每种肿瘤组织和转 化细胞;Survivin参与肿瘤的发生发展,与肿瘤预后密切相关,对肿瘤的诊断是一个重要的 参考指标,同时Survivin也是肿瘤靶向基因治疗的一个很好的靶位。 【关键词】Survivin凋亡;肿瘤   Survivin是凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein,IAP)家族中的新成员,由于其 独特的生物学结构,特殊的组织分布及明显的 抗凋亡作用,越来越受到重视。本文对Survivin的结构和功能、组织分布、抗凋 亡机制以及对恶性肿瘤诊治的价值作一综述。 1 Survivin的生物学特性与功能   Survivin基因是1997年由Ambrosini等[1]利用效应细胞蛋白酶受体-1(effector c ell  proteasereceptor-1,EPR-1)的cDNA在人类基因库中筛选克隆的一种凋亡抑制基因。人Sur vivin基因与EPR-1基因的编码区序列高度互补,位于染色体(17q25)的同一基因族,含4个 外显子及3个内含子,外显子1上游2560~2920区域为一无TATA的启动子和GC富集区。Surviv in基因启动子含有3个CDE序列GCGC和1个CHR序列ATTTGAA。Survivin具有晶体结构,有棒状 区IAP重复的指状Zn氨基端,通过Zn原子连接形成二聚体,其C端α螺旋结构相互作用,诱变 分析显示Survivin是二聚体,带负电荷的伸展表面是抗凋亡和保护细胞倍体所必需的结构, 这决定了其对细胞凋亡和细胞分裂周期具有双重调控作用。最近发现Survivin有2个剪接变体:Survivin-δ-Ex-3和Survivin-2B,前者缺乏外显子 3,后者保留部分内含子作为隐蔽的外显子,2个剪接变体导致相应的蛋白质结构发生显著的 变化,包括BIR结构域的改变,通过细胞转染试验证实Survivin-δ-Ex-3仍保留抗凋亡特性 ,而Survivin-2B抗凋亡功能显著下降[2]。Survivin 的半衰期仅有30min,在细 胞周期的G2/M期表达,在随后的G1期,其mRNA和蛋白质快速下降,提示细胞周期依赖性 Surv ivin表达在转录水平被调节,这种细胞周期依赖性Survivin的降解受泛素-蛋白酶小体途径 (ubiquitin proteasome pathway)调节[3]。 2 Survivin 的组织分布   生存蛋白Survivin表达于人和鼠的胚胎组织以及人类大多数肿瘤组织,原认为除胸腺外 ,在终末分化的成人组织中无表达,但是研究发现正常结肠黏膜隐窝的基底部有Survivin的 表达,月经分泌期子宫内膜均表达Survivin mRNA,增生期有部分表达,在萎缩的子宫内膜 无表达,Survivin在人体内几乎所有的恶性肿瘤中均有明显表达,包括黑色素瘤、神经纤维 母细胞瘤、乳腺瘤、肺癌、消化系统、泌尿系统和血液系统的恶性肿瘤,在这些恶性肿瘤周 围的正常    组织中则无表达,由此可见Survivin与肿瘤关系密切。 3 Survivin的抗凋亡作用机制   研究表明Survivin是迄今发现的最强的凋亡抑制因子,细胞凋亡受凋亡促进因子和凋亡 抑制因子的共同调节。已 知细胞凋亡有2条主要途径:一是TNF受体家族成员(如CD95 )参与的通过Caspase-8活化的途径,称外源性凋亡途径;二是细胞色素C参与的通过Caspas e-9活化的途径,称为内源性凋亡途径。两条途径最后均通过激活下游效应Caspase-3和Casp ase-7使细胞发生凋亡,受到凋亡促进因子(如P53、Fas、Bax等)和凋亡抑制因子的 共同调节。Tamm等[4]研究结果显示Survivin作用于凋亡通路下游的Caspase-3和Ca spase-7,并抑制两者的酶原转变为有活性的Caspase-3和Caspase-7。Shin等[5]也 进一步研究证实Survivin是Caspase-3和Caspase-7的生物抑制剂。此外Survivin也可间接抑 制Caspase。  Ito等[6]应用肝癌细胞株体外研究发现,Survivin可以与周期性依赖蛋白激酶Cdk4 结合,导致P21蛋白与CDk4复合物解离释放出P21,P21进一步与Caspa se-3结合而抑制其活性,阻断细胞凋亡。Survi

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