TB细胞协作探究重大突破——滤泡辅助性T细胞发现, 一个新.docVIP

TB细胞协作探究重大突破——滤泡辅助性T细胞发现, 一个新 　【关键词】 Tfh; IL21; ICOS; CXCR5; Bcl6 　　二十世纪60年代, Claman和Miller等［1, 2］分别采用照射或胸腺切除的小鼠模型, 同时过继转移正常小鼠骨髓细胞和胸腺细胞, 或过继转移胸腺细胞或胸导管淋巴细胞, 才能产生针对羊红细胞抗体, 发现了B细胞对某些抗原（后称为T细胞依赖抗原）刺激产生抗体必须要有T细胞的辅助。 　　抗体分泌细胞产生于外周淋巴器官（脾脏、 淋巴结、 扁桃腺和派氏集合淋巴结等）生发中心（germinal centers, GC）, 并在那里发生体细胞高频突变、 抗体类别转换和高亲和力的选择。GC也是CD4+辅助性T细胞（Th）直接辅助B细胞的部位, Th对于GC的形成, 选择高亲和力B细胞分化为记忆细胞或浆细胞, 以及维持长时间的体液免疫应答等方面都发挥着关键作用。 　　虽然Th细胞辅助B细胞产生抗体的研究已有40年历史, 但“辅助性T细胞”的真正面貌并不清楚, 一度曾认为认为Th2是T细胞辅助B细胞的主角(图1)。2000年Schaerli和Breitfeld几乎同时报道了一个定位于淋巴滤泡、 具有辅助B细胞功能、 表型为CXCR5+ CD40L+ ICOS+的T细胞亚群, 称为滤泡B辅助性T细胞［3, 4］。2002年Moser等［5］撰写了题为“CXCR5+ T cells: follicular homing takes center stage in Thelpercell response”综述, 并且提出了Tfh可能是不同于Th1和Th2的一个新的T细胞亚群。直到最近才确定, 滤泡辅助性T细胞（T follicular helper cells, Tfh）是主要负责辅助B细胞的T细胞亚群。Tfh上表达的CD40Lhi和ICOShi分别通过与B细胞上CD40和ICOSL结合, 以及Tfh所分泌的IL21, 在刺激B细胞的增殖、 分化以及免疫球蛋白类别的转换中起着十分重要的作用。此外, 表达CXCR5的Tfh在淋巴滤泡处产生CXCL13的趋化下, 被募集到淋巴滤泡并与B细胞共定位和相互作用, 因此, CXCR5成为Tfh迁移、 定位重要的“转运分子”（trafficking molecules）, 也是Tfh细胞重要的表面标志。Bcl6目前认为是可能控制初始T细胞分化为Tfh的转录因子。不难看出, 黏附分子、 细胞因子、 趋化因子和受体、 转录因子以及这些分子基因敲除模型的建立, 为发现和确定Tfh细胞亚群提供了坚实的基础, 从这个意义上来说, 现在确定Tfh为一个新的CD4+效应细胞亚群是“水到渠成”的。 　　图1 T细胞辅助B细胞40年研究历史（略） 　　1 Tfh的来源以及与Th1、 Th2、 Th17和Treg的关系 　　以往认为, Th2细胞通过分泌IL4刺激B细胞增殖和Ig类别转换, 上调B细胞CD40和MHCⅡ类分子的表达, 是辅助B细胞主要的T细胞亚群。实际上, IL4-/-小鼠仍然可产生针对T细胞依赖抗原的抗体［11］。目前已经明确, Tfh是辅助B细胞主要的T细胞亚群, 而Th1和Th2所分泌的细胞因子在B细胞活化和Ig类别转换中只起到调节的作用。 　　初始T细胞表达CCR7而不表达CXCR5, 通过CCR7与相应配体二级淋巴组织来源的趋化因子（SLC）/CCL21结合, 使初始T细胞进入外周淋巴器官的T细胞区［12］。活化CD4+T细胞可一过性表达CXCR5, 因此也具有被迁移到淋巴滤泡的能力, 这一过程与CD28、 OX40和ICOS所介导的信号转导有关, 而且CXCR5表达发生在活化T细胞增殖和分化之前。但是完全极化（full polarized）的Th1和Th2又不表达CXCR5（图2）。 　　在T细胞中有一部分持续表达CXCR5, 主要迁移到B细胞滤泡中, 同时表达ICOShi、 CD40Lhi和分泌IL21, 执行辅助B细胞的功能, 成为滤泡辅助性T细胞。 　　图2 CD4+T细胞亚群的分化与转录因子、 趋化因子受体以及分泌细胞因子的关系（略） 　　有趣的是, Tfh与Th17两个亚群有某些相似之处, 如都表达IL21, 分化发育都依赖于IL6、 IL21和STAT3。但Tfh不产生IL17A、 IL17F和IL22, 其分化也不依赖TGFβ的RORγt转录因子［9］。 　　2 参与Tfh细胞功能的关键分子 　　参与Tfh细胞功能的关键分子见表1。 　　表1 参与Tfh细胞功能的重要分子（略） 　　注: （1）除Tfh外, IL21还可由Th17和NK T细