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NFκB在非小细胞肺癌中表达及临床意义 　 作者：匡志艳 蒋超英 孙逊 李领香 高秀华 【关键词】 NFκB 非小细胞肺癌 浸润 转移 核因子κB(nuclear factor kappaB，NFκB) 是1986年Sen等［1］首先从成熟B淋巴细胞核抽取物中检出的，可与免疫球蛋白的κ链基因的增强子序列特异结合并促使κ链基因转录的核蛋白因子。NFκB广泛存在于真核生物中，属于一个由复杂的多肽亚单位组成的蛋白家族，目前的研究认为它与炎症、免疫反应、创伤、细胞增殖、细胞凋亡以及胚胎发育等重要事件有着密切联系。NFκB基因是转移基因家族的新成员，近年来研究发现NFκB活性的失控导致哺乳动物的系统肿瘤发生，在许多肿瘤中均可见到NFκB的异常活化。本文重点对NFκB与非小细胞肺癌(NSCLC)的关系作一综述。 1 NFκB概述 1.1 NFκB的组成、分布和活化 NFκB分布十分广泛。通常情况下，NFκB以同源或异源二聚体的形式与其抑制蛋白IκBs形成不具活性的复合物，存在于各型细胞的细胞质。在哺乳动物中NFκB的亚单位有5种：分别为P50、P65 (RelA)、P52、cRel、RelB，氨基末端都有由约300个氨基酸残基组成的Rel同源结构域(RHD)，内含DNA结构域、二聚体化功能域和核定位信号(NLS)。最常见的NFκB是由P65和P50组成的异源二聚体，也是其主要的活性形式。 目前认为，NFκB的激活途径有3种，其主要的过程都是通过磷酸化、泛素化等作用将静息状态下的NFκB/IκB复合体进行加工或分离，暴露NFκB上的NLS，使NFκB转位于细胞核，与相应的靶基因结合，发挥调控基因转录的功能。NFκB的靶基因表达产物可诱导IκB的再合成，IκB能进入细胞核，与NFκB结合，使其从靶基因上的DNA kappaB位点上脱离，重新转位于细胞质，由此形成NFκB活化与失活的循环。可使NFκB活化的因素达150多种，如脂多糖、活性氧、紫外线照射、病毒、细菌感染、肿瘤坏死因子(TNF)家族、白细胞介素(IL1、IL17、IL18)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、促红细胞生长素、神经生长因子、胰岛素、血管紧张素II、血小板活化因子、H2O2、FasL甚至香烟烟雾、化疗药物(紫杉醇、阿霉素、喜树碱)等。 1.2 NFκB的生物学功能 NFκB进入细胞核内后，与其靶基因启动子或增强子上的NFκB结合基序结合从而诱导许多因子的转录。NFκB的生物学功能非常广泛，它可调控超过200个靶基因，包括与细胞粘附有关的血管细胞粘附因子1(VCAM1)、与细胞迁移有关的尿激酶型纤溶酶激活物(uPA)、基质金属蛋白酶(MMP)、与血管生成有关的血管内皮生长因子(VEGF)和与抗凋亡有关的Bcl2、XIAP等。NFκB被认为是调节免疫和应激反应的中心枢纽，然而过度的NFκB活化却可导致病理状态。 NFκB与凋亡关系密切。目前的研究结果在NFκB对细胞凋亡的调节方面结论不统一，多数学者认为含RelA亚基的二聚体抑制凋亡，而cRel亚基则有致凋亡的作用。越来越多的证据表明，NFκB不仅与B细胞发育和功能有关，还与T细胞、胸腺细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、神经元的发育和功能有关，因此NFκB不仅参与感染、炎症、应激、免疫反应、细胞凋亡、肿瘤等病理过程，还参与细胞周期与细胞分化的调控等。经免疫组化的方法证实，NFκB在正常组织中可出现微弱表达或不表达，证明正常情况下NFκB处于不断的激活和失活的有序调控中，是细胞调节正常生理功能、维持生理平衡所必需的。而在NSCLC、胃癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌等中均检测到NFκB的高表达。应用免疫技术发现，NFκB在癌组织中的表达是一个渐进的过程，随着正常细胞向癌细胞的恶性转化，NFκB的表达逐渐升高。王维等［2］通过对胃癌的研究发现：从正常粘膜→肠化→异型增生→胃癌的发展过程中，NFκB P65表达的阳性率依次为：0、34.78%、53.33%、60.98%，表达逐渐上升，且在低或未分化、进展期、有淋巴结转移和浸润至浆膜层的胃癌中显著增高，提示NFκB的表达上调是胃癌的早期事件，并随着本病恶化程度的增加而增加，其表达水平对评价胃癌的恶性程度可能有一定的参考价值。NFκB参与肿瘤的发生发展，与预后密切相关，是恶性肿瘤早期诊断及预后的重要参考指标。 2 NFκB与NSCLC NFκB与NSCLC的关系亦日益受到关注。NSCLC是最常见的恶性肿瘤之一，具有显著的生长优势，进展迅速，预后差。近半个世纪以来肺癌发病率和死亡率一直呈明显上升趋势，在多数发达国家居恶性肿瘤首位，在我国多数大城市肺癌发病率和死