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MICA基因及器官移植及前景 　【摘要】 MICA基因( major histocompatibility complex class I chainrelated gene A)是MIC基因家族的一个成员, TomSpie的研究小组于1994年首先报道了这种MHCⅠ类相关基因家族。MIC是位于MHCⅢ类基因区长度为的2MB的免疫功能相关基因, 包括MICA、 MICB、 MICC、 MICD、 MICE、 MICF和MICG, 其中MICA及MICB为功能基因, 其余为假基因。MIC基因与经典MHCI类基因具有较高的同源性, 其分子结构与经典MHCⅠ类分子有30%的同源性, 但功能不同。国外大量临床实验及研究表明, 在兼顾经典HLA配型的同时, 如果MICA基因亦匹配, 器官移植后受体生存率将明显提高。 【关键词】 MICA MHC HLAⅠ 　　供、 受体主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen, MHC, 人类MHC亦称HLA）的不匹配是导致移植后排斥反应的主要原因。长久以来, 移植前进行HLA配型是最根本的预防排斥手段。但研究发现, 在HLAⅠ类基因匹配的器官移植中仍有部分病例出现轻重不等的排斥反应, 这一现象引起了疑问。随着TomSpie的首次报道［1］, 人们逐渐认识了MICA基因。它位于人类第六号染色体短臂HLAⅢ类基因区, 距离HLAB位点最近, 属于非经典HLAI类样分子, 其组成、 表达和产物与HLAⅠ类基因不同, 包括多个不同的等位基因, 在不同人种之中分布不同, 同人种不同种族群间也有差异［2］, 其基因多态性虽不如经典的HLA类基因丰富, 但亦很高。作为MIC基因家族的成员, MICA基因与多种疾病具有相关性。此外, 越来越多的研究结果表明, 多种器官移植中受体内MICA抗体与移植后排斥反应的发生具有明确的相关性。 　　1 MICA的表达与功能 　　MICA是MIC家族中最为重要成员［3］。其结构和功能特点是: ①与HLAI类分子结构相似, 但不与β2微球蛋白相连, 也不结合肽段, 并且同抗原加工相关转运体(transporter associated with antigen processing, TAP)无关; ②具有高度多态性, 目前至少发现61个等位基因, 其多态性主要位于α2和α3结构域; ③MICA基因最靠近HLAB位点, 并共同组成单体型（haplotype）; ④MICA主要表达于上皮细胞, 尤其是肠道上皮细胞, 在成纤维细胞也有表达。此外也表达在大多数上皮性肿瘤细胞(胃癌、 肠癌、 肺癌、 乳腺癌、 肾癌及卵巢癌等) 中, 并主要与γ、 δT细胞、 CD8+T细胞以及NK细胞上的NKG2D/DAP10受体结合, 发挥细胞毒作用［4］; ⑤MICA基因存在明显的种族特异性, 亚洲人群中最常见的MICA等位基因是MICA002、 004、 008、 007、 010、 017和MICA049（MICA009与MICA049仅在外显子6有差别, 目前已经能够区分两者）。Mizutani等发现, 尽管大多数发生排斥反应的肾移植受体会产生HLA抗体, 但在部分不产生HLA抗体却发生移植排斥的受体中有三分之一以上存在MICA抗体。Hankey等［5］还发现, 正常肾脏和胰腺不表达MICA, 但当移植后发生排斥时移植物上皮均有MICA表达, 且局部有细胞、 组织损伤。近年来, 国外在心、 肝、 肾、 骨髓和胰腺移植受体内均检出MIC蛋白特异性抗体的事实说明MIC产物与器官移植存活具有相关性。Zou等［6］进一步证实了MICA是补体依赖细胞毒作用(complementdependent cytotoxicity, CDC)的靶分子, 认为同种异型的MICA具有较强的免疫原性。并发现, 在发生移植排斥的患者血清中仅吸收去除抗HLA的抗体, CDC只下降了一部分, 如同时去除血清中所有HLA抗体及MICA抗体, 则CDC降至阴性正常水平。 　　MICA分子除分布于人体外还广泛存在于灵长类、 狗、 羊、 牛、 猪等动物中。虽然小鼠没有与人类完全相同的MICA基因［7］, 但已明确的小鼠Mill基因(MHC class Ilike located near the leukocyte receptor complex)是一与人类MICA基因极其接近的基因家族。Watanabe等［8］研究证明Mill与MICA属于同种的基因家族, 其功能和结构的相符性超过95%, 这一点为动物实验研究提供了依据。 　　2 MICA与心脏移植 　　Beatriz等［9］在对31例心脏移植患者移植前后血液标本