化学药品注射剂风险控制讲习班3质量稳定性20011.pptVIP

三、质量及稳定性研究与风险控制 （三）风险分析、评估与风险控制 （1）影响注射剂临床使用安全性的主要因素（无菌、杂质、辅料、渗透压等） （2）注射剂质量研究、稳定性研究中存在的安全性风险 研究项目（无菌、杂质、辅料、渗透压等） 研究方法（方法科学、可行） 限度依据（结合安全性研究结果） 稳定性与容器相容性、容器密封性 四、小结 注射剂的质量研究、标准制定、稳定性研究同样遵循一般的技术要求 随着对辅料认识的逐步深入，要重视对可能影响药品质量、安全性和有效性的辅料进行研究和控制 杂质研究是我国药品研发和评估中的薄弱点，要以注射剂为突破口，逐步提高杂质研究和控制水平 应进行与包材/容器的相容性研究、同时考察容器的密封性 在一般性要求的基础上，关注注射剂稳定性研究的特点 三、质量及稳定性研究与风险控制 例如： Iron Dextran Injection （右旋糖苷铁注射液） 美国药典：抑菌剂苯酚不得过0.5% 中国药典：未作规定 Fenoldopam Mesylate Injection （甲磺酸非诺多泮注射液） 美国药典：抗氧剂焦亚硫酸钠不低于0.25 mg/ml 中国尚未上市 杂质问题 --杂质研究的原则性要求 建立合适的分析方法 进行充分的方法验证 确定合理的限度要求 三、质量及稳定性研究与风险控制 杂质研究的突出问题 --检测方法的建立缺乏针对性，验证不规范，不能有效检出产品中的杂质 --杂质限度的确定缺乏科学依据，杂质质控难以保证产品安全性 三、质量及稳定性研究与风险控制 杂质限度的确定依据？ 根据样品实测结果、稳定性研究结果 根据原料要拟订标准并适当放宽 根据国家药品标准规定的杂质限度 根据英国药典、美国药典同品种的杂质限度 根据上市同品种的检测结果 根据动物试验样品的检测结果 根据临床试验样品的检测结果 三、质量及稳定性研究与风险控制 杂质检查的方法学研究 --分析杂质谱：可能的杂质是什么？ --建立检查方法：基础是什么？目标在哪里？ --确认杂质：杂质的安全性等信息？ --进行充分的方法验证：峰纯度考察的价值？杂质的检测限？ --考虑分析方法的局限性：多种方法的相互比较、相互印证、相互补充 三、质量及稳定性研究与风险控制 杂质限度的确定 --创新性药物：基于杂质安全性评价的结果 --国外上市但国内未上药物： 基于国外上市产品的质控信息，或者基于杂质安全性研究结果 --国内上市药物及其改剂型、改盐产品： 基于上市产品的质控信息，或者基于杂质安全性研究结果 三、质量及稳定性研究与风险控制 确定杂质限度的首先考虑因素：杂质的安全性 安全性决定药品中所能接受的杂质水平 杂质安全性信息来源于 对杂质进行的安全性研究（直接） 和已上市产品的杂质对比（间接） 可靠文献报道的杂质毒性（文献） 三、质量及稳定性研究与风险控制 确定杂质限度的其他考虑因素： 杂质限度与制备工艺的关系 制备工艺决定药品中真实的工艺杂质水平 杂质限度与稳定性的关系 药品的稳定性决定降解产物的水平 杂质限度与分析方法的关系 分析方法决定可检测出的杂质水平 三、质量及稳定性研究与风险控制 杂质限度与药物代谢的关系 如某杂质同时也是该药物在动物或人体中的主要代谢产物，则可不考虑其安全性 杂质限度与临床用药的关系 对于用于某些适应性的药物，可以根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等，对杂质的限度做适当的调整 三、质量及稳定性研究与风险控制 案例分析1：某创新性注射液的原料药The validated limits （LOD）and quantitation(LOQ) are 0.02% and 0.05% respectively.(“ND”=not detectable) Impurity Proposed limit Tox/Clin batches Commercial batches A 0.2% LOQ LOQ B 0.2% 0.06-0.5 ND-0.2 C 0.2% 0.05-0.3 ND-0.1 D 0.1% LOQ LOQ Uknown each 0.1% ND-0.2 LOQ-0.1 Total uknown 0.5% 0.3-0.8 0.1-0.4 Total Impurities 1.0% 0.3-2.0 0.3-0.8 三、质量及稳定性研究与风险控制 在日剂量为0.5g的前提下： 杂质A：0.2%的限度高于毒理和临床研究用样品的检测结果，也高于生产样