Visfatin与代谢综合征的研究进展.docVIP

Visfatin与代谢综合征的研究进展 天津医科大学代谢病医院 姜春艳 摘要： visfatin是一种新的脂肪细胞因子，主要由内脏脂肪分泌，目前已在人类、小鼠、大鼠和猪等种属中发现。visfatin能与胰岛素受体直接结合，发挥胰岛素样作用，可降低血糖水平、促进脂肪细胞的分化和抑制肝糖原释放。Visfatin的分泌受到多种因素的调节，如激素、游离脂肪酸、葡萄糖、运动等。visfatin与胰岛素抵抗、肥胖、高血压、糖尿病和脂代谢紊乱等代谢紊乱密切相关,提示visfatin可能在代谢综合征的发病机制中起着重要的作用，但目前对visfatin的研究存在很大争议，其作用机制有待于进一步探讨。它的发现为研究肥胖、糖尿病和脂代谢异常等代谢紊乱的发病机制增加了新内容，可能为糖尿病治疗提供一个新的靶点。 关键词：Visfatin；代谢综合征；糖尿病；胰岛素抵抗；脂代谢紊乱 近年来，随着对脂肪组织研究的深入，不少脂肪起源的激素被提到了一个新的关注水平。许多研究发现，由脂肪组织分泌的脂肪细胞因子如脂联素、瘦素、抵抗素、纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)和网膜素等在代谢综合征(metabolic syndrome，MS)的发生发展中起着重要作用。内脏脂肪素(Visfatin)是近几年新发现的一种脂肪细胞因子，在人和小鼠的内脏脂肪组织中高表达。自从发现Visfatin具有类似胰岛素的生物效应，可降低血糖水平、促进脂肪细胞的分化和抑制肝糖原释放以来，越来越多的研究向我们揭示了这一新的脂肪细胞因子成员在糖尿病及MS中所发挥的作用。本文就近来Visfatin的主要相关研究进展作一综述。 1. Visfatin的来源与结构 Visfatin是由Fukuhara等[1]2005年发现的一种蛋白质细胞因子，主要在内脏脂肪中表达，近期又发现在肥胖病例中，它也可由浸润脂肪组织的巨噬细胞产生释放[2]。目前已在人类、小鼠、大鼠和猪等种属中发现，且受多种因素的调节。Visfatin基因位于染色体7q22 1和7q31．33之间[3]，长37.4kb，包含l1个外显子和l0个内含子。Visfatin基因的5’端含有一些对转录激活起重要作用的调控元件，如核因子-l、激活蛋白因子-l和激活蛋白因子-2等 。Visfatin基因编码491个氨基酸，分子量为52 000，其mRNA转录产物主要在骨髓基质细胞、活化的淋巴细胞、肝脏及肌肉组织中表达。 2. Visfatin的生物作用 Visfatin被报道具有胰岛素样生物作用，它与胰岛素受体(insulin receptor，IR)结合从而降低血葡萄糖水平。直接将Visfatin注入糖尿病模型的小鼠中，可增加胰岛素敏感性，降低血浆葡萄糖与胰岛素水平。静脉注射重组Visfatin使c57BL/6J小鼠空腹、餐后血浆葡萄糖出现急剧下降，并呈现浓度依赖性。在胰岛素抵抗的KKAy小鼠和胰岛素缺陷的STZ小鼠中，注射重组Visfatin也出现相似降低血糖的效应。为了进一步研究Visfatin的生理作用，建立了Visfatin基因敲除小鼠，Visfatin杂合型小鼠血浆Visfatin水平是野生型的2/3，胰岛素水平无明显差别，而空腹及餐后血糖升高[1]；这些都说明visfatin与胰岛素一样，具有降低血糖的作用。目前，研究发现Visfatin除了能与IR结合外还能与发生突变的胰岛素受体结合，并诱导IR信号传导途径中下游蛋白的磷酸化。 此外，体外试验表明Visfatin和胰岛素作用一样，可促进3T3-L1脂肪细胞和L6骨骼肌细胞的葡萄糖摄取，抑制H4 IIEC3肝细胞葡萄糖的释放；同时，能促进原代培养的小鼠前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化[1] 。Visfatin对血管平滑肌细胞的成熟也具有调节作用，它可以提高细胞内的烟酰胺磷酸核糖基转移酶活性，从而增加烟胺腺嘌呤二核苷酸(NAD )的浓度促进血管平滑肌细胞的成熟[4]。 3. Visfalln的表达调控 Visfatin的分泌受到多种因素的调节。体外研究表明，地塞米松可以诱导visfatin基因在3T3-L1脂肪细胞中的表达，使其水平明显增加；而生长激素、肿瘤坏死因子、异丙肾上腺素、白细胞介素6则下调visfatin的表达。且上述5种因子对visfatin作用呈时间和剂量依赖性[5]。另外，近年来认为，visfatin是新的前炎性因子，因为其在许多炎性反应中升高，例如在脓毒血症、急性肺损伤及炎症性肠病、类风湿关节炎中升高[6]。Curat等[7]发现，人体内脏白脂肪组织含有大量巨噬细胞，且巨噬细胞的比例随肥胖程度的加剧而呈现上升趋势。此外，巨噬细胞不仅较成熟脂肪细胞高表达多种趋化因子和脂肪活性因子visfatin等，而且内脏