药剂学第12章.ppt

第十二章 药物制剂的稳定性 第一节 概 述 药物的稳定性：包括以下五个方面。 研究药物制剂稳定性，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期。 具体是考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速度的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 二、反应速度与反应级数 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。 伪一级反应：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。 （一）零级反应 零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。 零级反应的微分速率方程为： - dC/dt=k0 积分得：C=C0-k0t （二）一级反应 一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。 其速率方程为： - dC/dt= kC 积分式为 : lgC= ?kt/2.303+ lgCo 式中，k—一级速率常数，其单位为[时间]-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 有效期 药物含量下降10%所需要的时间，用t0.9表示。 半衰期 药物含量下降50%所需要的时间，用t0.5表示。 第三节 制剂中药物的化学降解途径 降解反应 一、水解 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺类）。 1. 酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。 盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。 二、氧化 氧化也是药物变质的主要途径。 药物的氧化作用与化学结构有关。 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。 三、其他反应 1.异构化 异构化一般分光学异构 (optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。 光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。 有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的?-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物和高聚物。这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。 pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅