活血化瘀汤对大鼠急性高眼压模型视网膜谷氨酸转运体GLAST表达影响.pdf

引言 引 言 流行病学研究资料表明，青光眼在全球是仅次于白内障的导致视力丧失的主要原 因。目前全球约有7000万青光眼患者，而据世界卫生组织统计，有约500万人因青光 眼而致盲【¨。而在我国约有青光眼患者700万人，其中约有60多万人失明，已达盲人 的5．3％．21％121。如此众多的青光眼患者及因其盲目者，不仅给患者及其家庭带来巨大的 身心痛苦，还造成社会巨大经济负担和劳动力资源的重大损失，因此研究青光眼的发病 及其损伤机制，寻找新的有效的治疗方法来防治青光眼，已经成为全世界眼科专家及医 生紧迫的研究课题。 视神经病变是青光眼最核心的问题，无论哪一类青光眼都有共同的视网膜视神经 损害这一病理结局。造成青光眼视神经损害的主要原因是眼内压的升高，以视网膜视神 经损害和视网膜神经节细胞(retinal ganglialcells，RGC)凋亡为特征。大量研究表明，青 光眼视网膜视神经的损害和神经节细胞的凋亡是一个渐变的慢性病理过程p，41，因此如 何有效的阻断这一病理过程、促进视网膜神经节细胞的存活对于青光眼的治疗具有十分 重要的意义。 目前认为，视网膜神经节细胞的死亡有多种因素，各因素之间相互作用相互影响 共同损害节细胞：高眼压或低血流灌注压导致缺血、缺氧等使视神经纤维轴浆流中断， 导致靶源性神经营养因子的供给中断，同时产生较多的兴奋性毒素，并激活了某些诱导 凋亡的基因，作用于细胞表面受体如NMDA受体，出现大量钙离子内流，钙离子超载， 通过胞内信号转导，激发一系列级联式反应，最终导致DNA断裂，细胞发生凋亡，从 而引起青光眼视神经损害。在这些因素中，谷氨酸占有非常重要的作用。视网膜内的主 要的兴奋性神经递质，GABA和甘氨酸是抑制性神经递质。光感受器、双极细胞和神经 节细胞都是以谷氨酸为递质的I51，谷氨酸作用于谷氨酸受体，介导视网膜神经元之间的 信息传递。 正常生理状态下，谷氨酸主要存在于视网膜神经末梢的突触囊泡内，神经元和神 经胶质细胞中的谷氨酸转运体具有高效的调控功能，可使细胞外保持低浓度的谷氨酸， 用以维持RGC的新陈代谢，并不产生毒性作用16J。谷氨酸在高浓度时对RGC具有兴奋 性毒性作用。ot嘶等【7谰纯化鼠RGC培养3天，发现谷氨酸浓度变化引起剂量依赖性 II Il 的RGC死亡，当谷氨酸浓度为5mol／L时，RGC无明显减少，当谷氨酸浓度为25 mol／L时，RGC成活率不到70％，而当谷氨酸浓度为50Ilmol／L时，RGC成活率不到 p 20％。大量研究表明谷氨酸浓度超过25mol／L时对RGC具有潜在兴奋性毒性。在青 光眼疾病过程中，高眼压和缺血缺氧使神经元能量耗竭，释放谷氨酸增加、重摄取减少， 以及死亡细胞崩解溢出大量谷氨酸，细胞间隙谷氨酸浓度迅速增高，高浓度的谷氨酸可 过度刺激突触后神经元细胞膜上的对应受体，导致其他神经元受损【8’9l，后者再释放更 1 青岛大学硕士学位论文 多的谷氨酸而损伤周围的正常神经元，如此恶性循环，周而复始，造成更多的神经元损 害。由此可见谷氨酸的毒性作用可能是青光眼性RGC凋亡的主要原因。谷氨酸兴奋性 损伤机制包括：①渗透性损伤。谷氨酸受体激活，离子通道开放，Ca2+、Na十、Cl一、 水进入细胞内致神经元急性肿胀、坏死；②Ca2+内流引起的细胞迟发性损伤。Ca2+大量 内流，导致Ca2+超载，从而激活一系列与细胞毒性相关的酶，如核酸内切酶、蛋白激 酶C、磷酯酶、一氧化氮合成酶等；③自由基毒性损害。氧自由基通过形成脂质氧化物 等一系列反应而产生毒性作用，最终导致细胞膜降解，细胞骨架解体和DNA断裂；④ 酸中毒。由酸中毒而致细胞外环境的改变，进一步加重细胞损伤。 Gn是一种高亲和性的钠依赖的转运蛋白，在视 谷氨酸转运体(glutamatetransporter 网膜中对突触间隙中释放的谷氨酸盐进行快速重吸收。目前，在人体内不同区域已发