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维生素A合成工艺 维生素A合成工艺 ? 概况 维生素A，也称视黄醇(retino1)，分子式C20H30O，分子量286.44.化学名称全反式3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环已稀)-2,4,6,8-壬四稀-l-醇。 维生素A是一种黄色片状晶体或结晶性粉末，属脂溶性维生素，不溶于水和甘油，能溶于醇、醚、烃、卤代烃等大多数有机溶剂。 ? 维生素A的合成工艺 虽然维生素A可从动物组织中提取，但资源分散，步骤烦杂，成本高。商品维生索A都是化学合成产品。世界上维生素A的工业合成，主要有Roche和BASF两条合成工艺路线。 o Roche Cl4+C6合成工艺 1947年瑞士以O.Isler为首的研究群体实现了维生素A醋酸酯的全合成，并于1948年由Roche公司在全世界率先实现工业生产。 Roche合成工艺以β-紫罗兰酮为起始原料，格氏(grignard)反应为特征，经Darzens反应，格氏反应，选择加氢，羟基溴化，脱溴化氢，六步反应完成了维生素A醋酸酯的合成。 Roche合成工艺的优点是技术较成熟，收率稳定，各反应中间体的立体构形比较清晰，不必使用很特殊的原料。缺陷是使用的原辅材料高达40余种，数量较大。该技术路线是世界上维生素A厂商采用的主要合成方法。 o BASF C15+C5合成工艺 Pommer等人上世纪50年代研究开发的维生素A合成方法，为BASF技术路线奠定了基础，后经数十余年的不断改进完善，BASF公司1971年投入工业生产。典型特征是Witting反应。以β-紫罗兰酮为起始原料和乙炔进行格氏反应生成乙炔-β-紫罗兰醇，选择加氢得到乙烯―β―紫罗兰醇，再经Witting反应之后，在醇钠催化下，与C5醛缩合生成维生素A醋酸酯。 BAsF合成工艺明显的优点是反应步骤少，工艺路线短，收率高。但工艺.中的乙炔化，低温及无水等较高工艺技术要求仍不能避免，核心技术难点是Witting反应。BASF公司对该合成工艺进行了较长时间的改进研究，成功的解决了氯苯、金属钠、三氯化磷在甲苯中的反应，实现了高放热的Witting缩合瞬间完成。由于三苯膦价格较高，Witting反应后，副产的三苯氧膦通过与光气反应，生成二氯三苯膦，再与赤磷反应，还原成三苯膦，成功的回收套用。BASF合成工艺主要的缺陷是需使用剧毒的光气，对工艺和设备要求高，较难实现。 在Cl5+C5的合成工艺中，1992年Babler等人使用亚磷酸四乙酯与Cl5醛反应，成功的合成了C15醛磷酸酯。1994年田中光孝等人将其应用于维生素A醋酸酯的合成，从而开发了利用Witting反应制备维生素A的新方法，可避免传统BASF合成工艺使用价格高的三苯膦和剧毒的光气。是一条潜在工业应用前景、值得深入研究的维生索A合成新工艺。 ? Roche合成工艺进展 我国维生素A的合成主要采用Roche合成工艺路线，对Roche合成工艺的技术进步尤其值得关注。 o 丁烯酮合成 当前丁烯酮工业合成主要采用Aldol缩合，丙酮和甲醛在碱催化下，缩合生成丁酮醇，再经脱水得到丁烯酮。 常压下Aldol缩合制备丁烯酮，得率不高。文献报道加压下可获得较好的收率。国外采用Mannich reaction合成丁烯酮，收率很高，丙酮和甲醛在二乙胺盐酸盐存在下缩合。生成Mannich盐，经中和后，在减压下Mannich盐定量裂解为丁烯酮和二乙基胺。 这条工艺受压力影响很大，在合适压力下，总收率可超过90%。比Aldol缩合工艺的收率成倍增加。缺陷是需使用干盐酸气体，必须解决加压下的设备腐蚀问题。 o 六碳醇合成 六碳醇是Roche合成工艺的关键中间体。乙炔和锂在低温下形成乙炔锂，再和丁烯酮反应，生成六碳醇-(3)，再经硫酸转为得到六碳醇-(1)。 硫酸催化稀丙基重排，生成顺式和反式六碳醇，顺式体在一定条件下会发生环合生成2,3-二甲基呋喃，并大量放热。六碳醇受热也会发生快速聚合。 由硫酸催化烯丙基转位反应动力学研究得知，以水为溶剂的转位速度是苯作为溶剂的2-4倍，并与硫酸的浓度成正比。进行温度，溶剂种类，酸浓度等工艺条件研究，难于完全消除反式体的生成，反式体的含量为14—18%的范围。文献也报道了采用强酸型离子交换树脂作为烯丙基转位催化剂，可较大幅度提高得率，并可消除酸性废水。Roche合成工艺的目标产物是全反式维生素A，只能以顺式六碳醇为原料。反式六碳醇参与缩合反应，产物不是全反式维生素A。因此研究开发六碳醇正、反式体的高效分离方法很重要。 由于丁烯酮在氨碱条件下，很容易自聚合，因此得率不高。国外曾进行了以乙醚代替液氨作为溶剂合成六碳醇的研究，避开了碱性反应条件，可较大幅度提高收率。 许多文献披露了采用格氏反应制备六碳醇。氯甲烷制备格氏试剂后与乙