β-淀粉样蛋白及缺血性脑血管病.docVIP

β-淀粉样蛋白及缺血性脑血管病【摘要】 β淀粉样蛋白(Aβ)沉积被认为是Alzheimer病的特征性病理改变之一。近年的研究表明,在缺血性脑损伤后,Aβ也发生沉积,笔者推测Aβ可能参与了缺血后脑损伤的发生与发展。本文就脑缺血损伤后Aβ在脑组织中的表达、作用机制进行综述。? 【关键词】 淀粉样β蛋白； 脑缺血 ?? 脑血管疾病是目前严重危害人类健康的主要疾病之一,随着我国人口老龄化,缺血性脑血管病发病率也在不断提高。研究已证实, β淀粉样蛋白(amyloidβ peptide, Aβ) 与Alzheimer病(AD)的发生发展存在密切关系。随着神经病理研究的不断深入,Aβ在缺血性脑损伤中的表达及机制日益受到关注。本文就Aβ与脑缺血损伤的关系进行综述。? 1 β-淀粉样蛋白的生成、结构和功能? β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)是β-淀粉样前体蛋白(β-Amyloid precurrsor protein, β-APP) 的一种降解产物??［1,2］?,在正常脑组织中及脑脊液中有微量表达,是Alzheimer病老年斑的主要成分,主要包括Aβ1-40 和Aβ1-42。? 1.1 Aβ的生成和降解 β-APP蛋白有3种并存的分解途径：(1)溶酶体/包涵体代谢途径。溶酶体/包涵体的蛋白酶水解Aβ两端的肽键,生成包含完整Aβ在内的C端片段。由于溶酶体蛋白酶特异抑制剂亮胰蛋白酶肽(leupeptin)不能抑制Aβ的产生,而且纯化的溶酶体中也未检测到Aβ的存在，表明Aβ不是通过溶酶体/包涵体途径生成的。(2)分泌酶代谢途径。APP有三种分泌酶水解方式。α分泌酶水解Aβ内部687Lys～688Leu之间的肽键产生一个长约687个氨基酸的可溶性APP大片段,其作用位点落在APP的Aβ区段,从而可以阻断Aβ的形成。β分泌酶水解670Met2671Asp之间的肽键,生成670个氨基酸的APP片段和带完整Aβ的跨膜C段。后者经γ分泌酶进一步酶切形成Aβ。γ分泌酶可能水解镶嵌于脂质双分子层内的AβC末端氨基酸之间的肽键,形成长度不等的Aβ片段。主要类型有Aβ1-42、?Aβ1-?43 、Aβ1-40,正常情况下多数为Aβ40(90%),只有少量Aβ42/43产生。(3)半胱天冬蛋白酶(caspase)代谢途径。研究发现caspase蛋白酶参与体内β-APP的酶切降解,其中以caspase3的酶切活性最强。有实验证实在海马神经元内caspase3识别酶切β-APP胞内羧基末端,形成含Aβ的6.5kD长片段capp6.5和一个3kDa的C端酶切产物capp3。Aβ产生的增加反过来又可激活caspase蛋白酶原(procaspase),释放具有蛋白酶活性的caspase??［3］?。Aβ的生成是由β分泌酶和γ分泌酶裂解APP所产生的。? 1.2 Aβ的结构与聚集 研究显示，Aβ的空间构型明显影响其聚集能力,Aβ的二级结构主要由α螺旋、β折角和β折叠组成??［4］?。当其二级结构以α螺旋为主时,聚集较慢，而以β-折叠为主时,聚集较快??［5］?。因此,Aβ聚集的核心事件是Aβ的二级结构由α螺旋向β-折叠的转化,这一转化与多种因素有关,如金属离子(Al?+?3,Zn?+?2)、病理性分子伴侣(载脂蛋白E,淀粉样蛋白P组分)、pH值改变、氧化应激、Aβ浓度升高等。? 1.3 Aβ的功能 Aβ确切的功能目前还不清楚,可能具有调节细胞生长和黏附力、建立或保持神经元之间连接的功能,是维持神经功能不可缺少的多肽。还有实验证实,Aβ对神经元具有神经营养和神经毒双重作用,低浓度的Aβ对未成熟分化的神经元表现出营养作用，随Aβ逐渐积累浓度升高,对成熟分化的神经元则呈现出神经毒性,使树突和轴突退缩,导致神经元减少或缺失??［6］?。? 2 脑缺血损伤后Aβ表达的变化? 多项研究表明,脑缺血后APP表达上调,Aβ增多并且与时程及缺血面积相关,沉积于缺血梗死区周围和胆碱能丰富的区域如海马。Ho等??［7］?报道，再灌注6 hAβ表达无明显增加,4 d开始增加,8 d达到高峰。再灌注16 d开始下降,35 d继续下降趋于消失??［8］?。Edward等??［9］?结扎沙土鼠双侧颈动脉造成短暂性前脑缺血,48 h后Aβ在海马CA1区出现,第4天达到高峰,第7天开始下降。Yokata等??［10］?研究大鼠短暂性前脑缺血后发现CA1区缺血敏感性神经元中APP的一种毒性裂解片段聚集,7 d后受损神经元死亡,该片段消失。Ishimaru 等??［11］?在沙土鼠前脑短暂性缺血5 min后海马区迟发性神经细胞死亡的研究中发现,3个月时CA1区Aβ免疫活性明显增强,6个月时最强。? 3 Aβ在缺血性脑损伤中的作