SOP-7005-00清洁验证SOP.docVIP

目的 规范清洁验证工作。 范围 本程序适用于药品生产过程中的清洁验证。 职责 验证实施小组：生产技术部经理、车间主任、确认/验证管理员、QA监控员、QC检验员等。负责清洁验证方案的制定与实施。 确认/验证管理员：负责验证工作的协调。 验证领导小组：负责验证方案与验证报告的审批。 清洁验证的目的 是证明按清洁程序清洁后，设备上残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。 对于同一产品的专业设备，批与批之间的清洁以目检合格即可。若同一设备生产不同产品时，在更换品种时，清洁的效果必须用验证来确定。 清洁验证的前提 清洁验证前首先确认已建立有符合GMP要求的清洁程序。程序中应明确： 清洁规程所适用的设备。 在规程中应规定清洁频率。 清洁剂的选择，并应明确清洁剂在清洁各部的使用量。 清洁工具的使用规定。 具体的清洁方法等。 了解设备的结构，找到最难清洁部位。 在系统中，管径较大的部位或由管径由大变小的部位，相对容易发生层流，较难被清洁。 对有多根平行管道尤其是管径不同的系统，因管道的流速变化、流量分配个不相同，通常将这些部位列位较难清洁部位。 综合而言，凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带密封圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处、管径由大变小处、容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，都应视为最难清洁部位。 确认操作人员经过有效培训，清洁程序能够被严格执行。 保证对所有关键步骤进行监控。 清洁验证的设计 产品分组：依据设备或管道用来生产的产品进行产品分组以确定同组产品清洁规程，并进行验证。产品分组的原则： 提取溶剂相同或相似； 在清洗溶剂中具有相同的溶解性； 类似的管理方法和危险水平； 使用类似的生产设备和管道。 类似毒性 类似处方 设备分组原则 证明清洁验证的等效性； 相同的几何形状； 相同的特性； 设备材料的构成相同或相似； 尺寸； 所生产的产品相同或相似。 确定或绘制取样点 选择清洁验证的检验方法。 检验方法对于分析物是特定的 检验方法必须经过验证以证明。 确定最差条件：按最难清洁部位、最长贮存时间、取样有效率等因素考虑，确定最差条件。 确定验证次数：必须经过连续三次成功的验证。 确定取样方法 棉球擦拭取样法 计算所要擦拭表面的面积。每个擦拭部位擦拭的面积应以获取的残留物的量在检测方法的线性范围内为原则。通常可取25m2或100m2。 取样点应是被清洁对象最难清洁的部位。 用适宜的溶剂润湿药签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂。 将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。  冲洗水取样 取清洗过程中最终洗出液作为被检样品的方法，适用于储罐、提取罐、浓缩设备、喷雾干燥收粉设备、管道、混料机、搅拌釜等内部残留物的测试，在试验方面必须根据检出的灵敏度规定洗液量。 可接受的标准：清洁验证的标准包括目测、化学残留和微生物残留。 目测标准：按制定的清洁程序严格执行后，设备表面应无可见异物、表面光洁，最后的洗涤水与清洗用水比较，应澄清、无明显色差。 化学残留标准 所选择的验证产品生产结束后，按规定的清洗程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。 采用上批产品对下批产品的污染不超过10ppm为1个限定指标来确定清洁验证可接受标准，10ppm的残留物浓度限度时普通采用的清洁验证标准之一，一般情况下该限度是足够安全的，采用HPLC法、薄层色谱扫描法或紫外分光光度法等的灵敏度一般能达到10ppm。 冲洗溶剂取样法 目的：评价活性成分在整个设备内表面（或与产品接触部位）的潜在残留量。应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的溶剂。 取样位置：设备出料口。 检验方法：HPLC或效果类似的方法。 洗液法最大允许残留物浓度 10ppm×下一品种批量*×50%*÷收集洗液体积 *为了使得验证结果符合产品分组中的任一种情况，批量选择产品分组中最小批量。 *50%即冲洗取样效率。 最难清洗部位棉签取样。 目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签用合适的溶剂润湿，用于化学检验的取样棉签补需要灭菌。 取样位置：选择设备最难清洗的部位。 检验方法：HPLC或效果类似的方法。 每一取样棉签（取样25cm2）最大允许残留量=10ppm×50%*×下一品种批量×取样面积÷与产品接触的表面积 *50%即取样效率。 紫外分光光度法 目的：评价水溶性成分（包括清洗剂）的潜在残留量，同时以冲洗用水为空白对照。 取样位置：设备及管道出料口。 检验方法：以冲洗用水为空白，以最终冲洗水作为样品在紫外－可见光波长范围内某一波长处测定吸收度，A样≤0.05abs；波长范围：200-760nm 具体的波长根据测试的活性物质性质而定。若产品质量标准