依维莫司nengland.docxVIP

N Engl J Med 2011;364:514-23.摘要背景?依维莫司[Everolimus]，一种口服雷帕霉素哺乳动物靶点(mTOR)抑制剂，在两项2期研究中在晚期胰腺内分泌肿瘤患者中曾显示抗肿瘤活性。我们在一项前瞻性，随机化，3期研究评价药物。方法?我们随机赋予410例有晚期，低度或中间度既往12个月内放射进展胰腺内分泌肿瘤患者接受依维莫司，剂量10 mg每天1次(207例患者)，或安慰剂(203例患者)，二者均与最佳支持疗法联用。主要终点是在意向人群分析中无进展生存。在研究期间患者发生放射学进展情况下，可能揭示治疗评估，而已被随机赋予安慰剂患者提供开放给予依维莫司治疗。结果?用依维莫司中位无进展生存时间为11.0个月相比较用安慰剂为4.6个月(用依维莫司对疾病进展或任何原因死亡的风险比为0.35；95%可信区间[CI]，0.27至0.45；P0.001)，代表进展或死亡的估计风险减低65%。在18个月时用依维莫司活存和无进展患者部分的估计值为34%(95% CI，26至43)相比较用安慰剂为9%(95% CI，4至16)。药物相关不良事件大多数是1或2级和包括口腔炎(依维莫司组患者64%相比安慰剂组17%)，皮疹(49%相比10%)，腹泻(34%相比10%)，疲乏(31%相比14%)，和感染(23%相比6%)，主要是上呼吸道。用依维莫司比用安慰剂更频的3或4级事件包括贫血(6%相比0%)和高葡萄糖血症(5%相比2%)。中位暴露于依维莫司是长于暴露于安慰剂2.3倍数(38周相比16周)。结论?进展性晚期胰腺内分泌肿瘤患者中用依维莫司当与安慰剂比较，显著延长无进展生存和伴随低发生率严重不良事件。(Funded by Novartis Oncology; RADIANT-3 ClinicalT number, NC)引言?胰腺内分泌肿瘤的发病率和患病率正在增长[1-3]；这些肿瘤代表接近所有胰腺癌发生率的1.3%和10%病例在患病[1-3]。胰腺内分泌肿瘤常在晚期被诊断，接近65%患者表现为不能切除或转移疾病；其结果，这些患者有差预后。有远处转移病患者中位生存时间是24个月[2]]和对此人群可得到的治疗选择有限。在美国链佐星[Streptozocin]是胰腺内分泌肿瘤唯一被批准治疗；但是；在晚期病例中化疗的作用继续在争论[3-12]。所用标准确定许多早期试验测量的结果在今天不能接受，而用方案所见大量不良事件显示改善反应率[3,10,13,14]。大规模，前瞻性，随机化试验用已确证标准所以需要显示对晚期胰腺内分泌肿瘤新治疗鼓舞人的价值。最近一项前瞻性研究(杂志本期由Raymond等另文)显示舒拉替尼有抗肿瘤活性[15]。依维莫司(Afinitor, Novartis公司)最近在两项涉及胰腺内分泌肿瘤患者2期研究曾显示鼓舞人抗肿瘤活性[3,16]。依维莫司抑制雷帕霉素哺乳动物靶点(mTOR)，一种刺激细胞生长，增殖和血管生成的丝氨酸-苏氨酸激酶[3,16,17]。mTOR信号通路的自分泌激活，通过胰岛素样生长因子1介导，牵连胰腺神经内分泌肿瘤细胞增殖[18]。与此观察一致是发现mTOR的抑制对胰腺神经内分泌肿瘤细胞株有显著抗增殖作用[19,20]。英文/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1003825?；中文/s/blog_5948305d0100odrr.html?或/logs/104832518.htmlRAD001在晚期神经内分泌肿瘤，进行第三试验(RADIANT-3)研究确定依维莫司是否在剂量10 mg/day，与安慰剂比较，在晚期胰腺内分泌肿瘤患者中将延长无进展生存。??????图2.目标病变大小从基线变化百分率。该图显示依维莫司组(左)和安慰剂组(右)目标病变大小从基线的最佳变化(即，每例患者中最佳反应)。在依维莫司组对30例有可评价病变患者和42例安慰剂组数据未包括在分析中，因为以下原因：在依维莫司组中14例(7.3%)和安慰剂组中28例(14.8%)显示可得到目标病变变化与进展疾病总体反应矛盾；依维莫司组中1例患者(0.5%)可得到目标病变显示变化，但总体反应是未知；和依维莫司组中15例患者(7.9%)和安慰剂组14例(7.4%)目标病变的变化不能评估。