心血管药物临床试验评价方法的建议1-3.docVIP

心血管药物临床试验评价方法的建议 中华心血管病杂志编委会心血管药物对策专题组 （按姓氏笔划排序） 刘国仗 胡大一 陶萍 诸骏仁 郭林妮 郭静萱 游凯 Ⅰ总论 近年来，在世界范围内心血管药物的新类别和新品种的开发研究有增无减，药物的临床试验是药物开发研究中的最关键阶段，有时甚至决定一个药物的前途，因而受到各方面重视。已有越来越多的临床医师和单位在不同程度上参与药物的临床试验工作，为使这方面的工作更规范、更符合国内新药评价的要求和接近国际的有关要求，我们组织了本专题文章，对有关评价方法给予指导。总论介绍各类心血管药物临床试验具有共性的一些内容，随后以6个专题分别介绍：抗高血压药、调血脂药、抗心功能不全药、抗心肌缺血药、抗心律失常 药、溶血栓与抗凝、抗血小板药等各类药物临床试验具有特点的内容。 一、新药临床试验分期 我国 《药品管理法》规定，新药系指我国未生产过的药品（包括创制和首次仿制的药品）。对改变给药途径、剂型及用途，均按新药管理。新药的临床试验，多数国家分四期进行，而我国目前采用以下三期分类法。 Ⅰ期临床试验，是在人体进行新药试验的起始阶段（相当国外的Ⅰ期试验），包括药物耐受性试验、药代动力学与生物利用度研究。药物能否用于人体，首先要明确是否安全，其次才是疗效，因此耐受性受试者通常是健康自愿者。试验内容包括确定可接受（ 指不产生严重不良反应）的单次剂量。通过药代动力学（还包括多次用药）的研究，为Ⅱ期临床试验提出合适剂量的建议。毒性较大的药物不宜在健康自愿者进行，试验对象可以为患者（如治疗恶性肿瘤的药物）。Ⅰ期受试者一般需20~30 例。Ⅰ期试验的完成需要由具有临床药理知识的临床医师及临床药理医师才能胜任。 Ⅱ期临床试验，分为二个阶段（ 相当国外的Ⅱ期与Ⅲ期试验）。 Ⅱ期第一阶段（相当国外的Ⅱ期试验），为评定药物的最初试验阶段。受试患者数量不多，需对每例患者进行严密观察。一般需100~200例患者。国外亦有在此期对多种药物进行筛选，排除无效和毒性较大的药品，最后被选定的药才进入扩大试验阶段。 Ⅱ期第二阶段（相当国外的Ⅲ期试验），为扩大病例数的疗效评价阶段。通过第一阶段做试验，明确有适当疗效的药品才能进入Ⅱ期第二阶段试验。要求与现代标准治疗进行比较及与已知有效药进行比较。我国Ⅱ期试验要求试验药300例、对照药100例左右。此期应包括有随机对照试验，试验药与对照药的例数应相等。国外要求的病例数较多，如对降压 药需2000~3000例。按我国规定，此阶段为多中心临床试验，至少有3个临床试验单位参加。 Ⅲ期临床试验（相当国外的Ⅳ期试验），为上市后的调查阶段。Ⅱ期临床试验结束后，如经卫生部药政主管部门批准，即可按试生产上市。但获准上市的药物仍需在更多的人群中监测其不良反应，研究在特殊人群（ 如老年人、肾功能不良者等）中的用药情况以及长期治疗对有关疾病的发病率和死亡率的影响。Ⅲ期临床试验完成并经批准后，新药正式生产。药品上市后，有些药厂为使更多的临床医师了解其产品，也组织一些规模较小的观察，但绝大多数科学性有限，一般不作为临床研究。 二、药物临床试验若干原则 现将心血管药各期临床中具有共性的若干原则介绍如下。 （一）试验目的 立题前应全面复习国内、外文献资料。依据应充分，目的要明确。用以解决有关药物疗效和安全性方面亟待解决的新问题。如对已上市的某种药品的疗效有怀疑，或认为某种评价方法不科学，或为获得中国人的资料等等。 （二）试验设计 1. 背景资料：介绍试验药的基本资料，包括药学、临床前药理及毒理学、以往临床试验的结果等。如用已知有效的药作对照，则对该对照药亦应介绍其近期资料。 2. 病例选择：应制定具体的入选标准及排除标准。入选标准必须根据试验目的及试验药物的特征而定。排除标准包括有可能影响试验结果或判断的各种因素，也包括一些不安全或伦理的因素；但也不宜过多，以使研究更具有代表性。各种入选及排除标准应客观可靠，尽量采用较客观的判断方法。还应规定入选病例在何种情况下退出试验，何种情况下中止 试验用药而不停止观察等。 3. 对照组：Ⅱ期第一阶段可以设或不设对照组，但Ⅱ期第二阶段则要求设对照组。 对照组可用已知有效药（ 阳性对照药），亦可用安慰剂（阴性对照药），前者可与已知有效药比较效应的程度，后者可避免假阴性及假阳性结果。一般不宜仅作自身前后对照。设安慰剂组以对患者不造成损害为前提；可以在维持现有各项有效治疗的基础上，一组加用试验药，另一组加用安慰剂。 组间平行对照较易做到，应用较多。交叉对照及配对对照较难做到，但可比性更强，结果也更可靠。 4. 随机化和盲法：入选病例应在试验条件稳定后，采用随机法分配，决定进入何组。尽量采用双盲法。目前在我国，因制药