心血管药物是否可以“量体裁衣”.docxVIP

为心血管疾病患者“量体裁衣”，您准备好了吗？????2013-07-16??编辑：环球医学贾朝娟??关键词：心血管，华法林，他汀，抗血小板治疗，氯吡格雷，个体化用药 ?? ?在心血管领域，华法林、他汀类药物和氯吡格雷在临床研究中取得非常大的成功，然而，在真实世界中却仅对10％的人群完全有效，90％以上的患者在受到副作用的困扰的同时却不能获得临床益处[7]。还有些药物有效剂量的个体间差异竟达到10倍以上，这些药物包括广泛使用的雷米普利、阿司匹林、溶栓剂、阿昔单抗和氯吡格雷等。那么是什么原因导致个体间药物反应的差异如此之大？在临床中如何识别这些有差异的患者？如何为患者量体裁衣，通过个性化用药决策提供最佳治疗方案？?个性化用药的起源?早在几个世纪前，人们就已经发现人体对于包括药物在内的环境刺激，个体之间的反应存在差别。?古希腊哲人毕达哥拉斯就已经了解到蚕豆对某些人可能有毒性作用，会导致溶血性贫血[1]。20世纪40年代发现的这种溶血性贫血的病因是蚕豆病、疟疾等疾病引起的人体葡萄糖-6-磷酸脱氢酶编码基因突变所致[1，2]。?1957年，美国医学协会杂志关于药物反应的一份报告指出：新的数据表明，基因特质或酶的缺陷可能是超敏性和低敏性药物反应发生的根本原因[4]。两年多以后，弗里德里希·沃格尔提出药物遗传学的概念，阐述个体基因遗传因素对药物反应的影响[5]。?欧洲药品管理局（EMA）将药物遗传学定义为在细胞、组织、个体或人群水平，研究基因表达对疾病易感性及药物反应的变异[6]。药物基因组学是药物遗传学的一个分支，其定义为研究个体间DNA序列变化对药物的不同反应[6]。?三种药的遗传学特点?在未来几年内，基因组学将以多种方式影响临床实践。然而，最重要的应用之一，将是其通过个性化用药决策为患者提供最佳治疗方案。这里，我们将简要回顾当前药物基因组学在现代心血管内科的应用。在心血管治疗领域，目前有多种药物正在被研究与遗传变异的相关性，但只有三种药物有强有力的证据显示依赖于药物遗传学[8]：?1、华法林?心房颤动（房颤）是一种常见的心律失常，可导致约15％的缺血性卒中[9]。其主要致病危险因素包括：之前卒中史或短暂性脑缺血发作（TIA）、左心功能不全、高血压、年龄≥75岁和糖尿病[9]。迄今为止，华法林是那些有缺血性卒中史、TIA或全身性栓塞疾病（被认为有短暂性脑缺血发作高风险）患者推荐的长期抗凝治疗药物。在中等风险（充血性心力衰竭，高血压，年龄≥75岁，糖尿病）或低风险人群中，分别推荐使用阿司匹林或华法林，或阿司匹林长期治疗[9]。?华法林是一种维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K依赖的凝血因子活化，预防凝血和血栓栓塞。50多年前，它最初是被用作理想的灭鼠药[11，12]。因此，约40年前[12]，当其应用到人类治疗之初曾饱受争议。尽管如此，华法林仍是当今最广泛使用的抗凝剂之一[13]。?华法林在肝脏经细胞色素P450（CYP）代谢[12]。不同形式的酶在不同地点催化华法林的代谢，这个过程被称为立体选择性代谢[12]。?患者对华法林的药物反应差异极大，可以从无反应（随之而来的血栓栓塞）到发生出血。并且，其需求剂量差异可以相差多达十倍[14-16]。此外，华法林是已知的与多种其他药物和食物存在相互作用的药物。出于上述原因，每位服用华法林的患者，需要频繁地监测其凝血功能并对用药剂量进行及时地调整。?关于最佳疗法的预测，考虑到高频的个体维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）基因单体型，先给予10 mg/日的两个均匀负荷剂量，随后西方血统患者给予5 mg/日的维持剂量，亚洲血统患者给予2～3 mg/日[17]。关于最佳负荷剂量的辩论仍在继续，这也取决于病人的年龄[18]。之后通过监测凝血酶原时间和国际标准化比率（INR）调整每名患者的剂量[17，19]。这些措施是通过外源性凝血途径并估计血液凝块的倾向。INR＜2被认为与血栓栓塞相关[20]，而INR＞4通常伴有出血的危险[20]。?华法林的靶点（维生素K环氧化物还原酶VCORK1、rs9934438和rs9923231）[21-24]和其主要代谢途径（CYP2C9、rs1799853或R144C和rs1057910或I135L）[12，25?28] 的多态性对于确定其正确剂量有很强的影响。?联合了解多态性的基因型和临床信息可以解释华法林高达一半的个体间用药剂量差异[26，27-33]。事实上，最近的一项很有说服力的研究证实：与未考虑个体基因多态性的平行对照组相比，考虑CYP2C9 和 VCORK1基因多态性的算法可成功预测华法林剂量（INR值1个月时超出范围的比例为31％比42％，3个月时为30％比42％；有效药物浓度时间分别为69%和58％及71％和59％[33]。?近来，新的药物直接靶向凝血酶