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巨核细胞生成调控相关细胞因子及其作用研究进展 中国农业大学动医092班赵科娜 摘要：造血干细胞分化生成巨核细胞是一个十分复杂的过程，包括造血干细胞动员及其向巨核系祖细胞分化，巨核系祖细胞增殖、分化生成未成熟巨核细胞，巨核细胞的成熟和血小板释放等过程。研究发现，造血干细胞动员及其向各系细胞分化的大部分过程都在一种称为“龛”的结构中进行，多种龛内信号分子参与了造血干细胞的动员和分化调控。本文对造血干细胞龛内参与造血干细胞动员和分化生成巨核细胞的几种重要细胞因子及其调控作用进行了综述。 关键词：巨核细胞；龛；造血干细胞；细胞因子；调控 造血干细胞（hematopoietic stem cell, HSC）是研究的最多的成体干细胞，它能分化成血液系统的全部细胞。近年来，人们在研究巨核细胞生成调控分子机制的过程中发现，一些重要细胞因子在造血干细胞龛内参与了HSC的动员及其向巨核细胞的分化过程，本文重点就这些细胞因子的调控进行阐述。 巨核细胞与HSC龛 1．　巨核细胞： 系正常骨髓中的一种能生成血小板的成熟细胞，前身为颗粒巨核细胞。该细胞体积巨大，成熟的巨核细胞边缘部分破裂脱落后形成血小板。每个巨核细胞平均能生成2000个左右的血小板。[1] 2．HSC龛： HSC龛是骨髓中适宜HSC生存的特定微环境，包括除造血细胞以外的所有支持和调节造血细胞定居、增殖、分化、发育和成熟的内环境，主要由细胞外基质及造血生长因子组成。目前，人们把造血龛分成两部分：骨内膜区和血管区。在骨内膜区，由于含氧量低，HSC处于静止状态；血管区含氧量高，干细胞/祖细胞则处于活跃的增殖状态。骨内膜龛主要负责长期维持HSC的静止状态并阻止其分化、自我更新和维持数量等。而在血管龛内，除了含氧量高之外，HSC还暴露来自周围血液的激素、生长因子、营养物质等血液因子，因此，血管龛主要负责HSC的增殖和分化等. HSC龛内HSC动员和巨核细胞分化过程的主要细胞因子及其调控作用 HSC之所以能够维持静止状态和进行自我更新，很大程度上是受龛内众多信号分子的调控。这些信号分子包括细胞因子、趋化因子酶和离子等。其中参与HSC动员及其向巨核细胞分化的细胞因子主要有血小板生成素（TPO）、白细胞介素类分子、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、基质衍生因子（SDF）等，以下分别对他们在巨核细胞生成调控中的作用进行阐述。 1．血小板生成素（TPO） TPO主要由肝脏和肾脏产生，其在循环中的水平受c-mpl受体控制。TPO能与造血细胞生长因子协同促进HSC的自我更新，增加巨核祖细胞的数量。TPO生物活性的发挥通过其受体c-mpl介导完成，在未结合TPO的情况下c-mpl处于失活状态；一旦与TPO结合，c-mpl就会发生二聚体化，并因此激活与之偶联的Janus激酶（JAK2）。激活的JAK2可使c-mpl胞内区酪氨酸残基磷酸化，进而激活下游的STATs、PI-3K、MAPKs等信号通路，最终通过GATA-1、FOG-1以及P45 NF-E2等转录因子调控细胞核内靶基因的转录，促进巨核祖细胞增殖分化生成巨核细胞。 2．白细胞介素（interleukin, IL） 白细胞介素的种类较多，其中有相当部分在促进造血细胞增殖和诱导其分化方面发挥重要作用。IL-3、IL-6、IL-1等均能增加巨核细胞集落形成单位（CFU-MK）和巨核细胞数量。白细胞介素家族主要利用信号转导子gp130作为其信号受体亚基，通过gp130通路，使PRL样蛋白E(PLP-E)与其受体结合而作用于巨核祖细胞，从而促进巨核祖细胞分化。 3．基质衍生因子-1[SDF-1( CXCL-12)] 在血管龛区，由基质细胞产生的SDF-1, 能够促进巨核细胞向内皮细胞窦之间的空隙移动，进而促进血小板生成 。SDF-1信号通路包括ras-raf-MAPK 和p38 MAPK两条通路。SDF-1与其受体CXCR-4结合后，能诱导MAPK激酶活化，促使ras-raf-MAPK(p42/44)和P38及其下游靶点磷酸化，这两条通路的激活能潜在影响巨核细胞的增殖和分化，促进血小板生成。此外SDF-1能够诱导P1-3K-AKT通路的激活以及下游调节蛋白NF-kB的磷酸化，后者能调控基质金属蛋白酶MMP-9和血管内皮生长因子的表达和内源性分泌，这两种蛋白对于巨核细胞从骨内膜龛移出以及后期的血小板前体形成都很重要。近年发现，CAR细胞与HSC动员关系密切。CAR细胞是一种高表达SDF-1的网状细胞，广泛分布于骨髓腔的骨小梁间，与成骨细胞龛和血管龛中的HSC都有紧密的联系，其作用可能与介导HSC在两个龛之间迁移，或参与迁移信号通路相关的调节，但它和其他多种造血祖细胞的关系仍有待深入研究。 4．成纤维细胞生长因子（ FGFs） 龛内成纤维细胞分泌的FGFs，不仅能促进造