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SARS冠状病毒研究概述 [摘要]：本文分为两个部分，第一部分是对SARS冠状病毒在分类学、形态学以分子遗传机制进行一个总体的介绍，第二部分是针对SARS的治以及抗SARS病毒新药的研究思路来进行阐述的。自2002的11月中旬以来，严重急性呼吸综合症（severe acute respiratory syndrome，SARS）首先出现在中国的广东省，接着在中国香港、台湾、加拿大、新加坡、美国和欧洲相继出现，以至演变为一场席卷全球的风暴。这场风暴给整个社会带来了巨大的冲击力，同时给全球经济带来了严重的损失。人们和SARS打起了一场看不到硝烟的战争。在1980年，科学家用了两年的时间发现AIDS的病原是HIV，在2003年，WHO成立了一个由全球10个国家和地区13个实验室组成的合作研究网络，在两个星期后正式宣布一种以前未知的冠状病毒，为引起严重急性呼吸综合症的病原体，并命名为SARS冠状病毒。继SARS病毒分离成功和病毒全基因组测序成功之后，科学家们对SARS的研究主要围绕以下几个方面：用生物信息学方法对SARS 冠状病毒的基因组进行诠释，SARS的诊断和SARS病毒疫苗的研制，寻找抗SARS的药物。下面对研究情况进行概述。 SARS病毒概述 SARS病毒的分类学地位 SARS 冠状病毒(SARS-Cov)，属于巢状病毒目(Order：Nidovirales),冠病毒科(Family：Coronaviridae)，冠状病毒属(Genus：Coronavirus)。根据其基因组结构分类，它属于单链正义RNA 病毒，病毒基因组约为30Kb，是所有RNA病毒中最大的基因组。 在SARS病毒以前，人类共发现了大约15种不同的冠状病毒。这些已知的冠状病毒，根据血清学证据和种属发生学规律，分为3 个Group。其中Group1来自牛等动物，Group2包括猪、老鼠等哺乳动物冠状病毒，Group3仅有鸟感染性支气管炎病毒(Avian infectious bronchitis virus, IBV)。2003年5月，《The Genome Sequence of the SARS-Associated Coronvirus》和《Characterization of a Novel Coronavirus Associated with Severe Acute Respiratory》发表在《Science》上，两篇文章的共同点都是通过对SARS冠状病毒的全基因组的完整测序，来对SARS病毒的基因组注释。文章的作者都认为它的基因组结构和其他3个种群的冠状病毒有一定相关性，但是，通过比较遗传史和序列比对表明SARS－cov的特征和已知的三类冠状病毒的特征并不完全相似，包括两种人类病毒HCoV-OC43和HCoV-229E在内的几种冠状病毒中的任何一种，它不仅表现有其他冠状病毒共有的特征，还有SARS－CoV本身特有的特征，因此认为新病毒构成了冠状病毒的第4个株系（第4组），是一种新的冠状病毒，从而形成一个独特的group(Paul Marco,2003)。 同样，发表在New England Medicine的两篇文章也支持了这个观点，在已知的基因片段中，它和已知的冠状病毒核酸水平的同源性不超过50％，而氨基酸水平的同源性在75％左右；在进化树的分析中，与已知的冠状病毒的距离很远(Drosten Ksiazek,2003)，因此认为这是一个全新的冠状病毒。下图为SARS冠状病毒与其他冠状病毒的种系进化关系图： 图1：种系发生关系图（from Microbiology Immunology）SARS冠状病毒的形态与结构 病人样本和培养细胞上清的负染透射电镜扫描显示了多晶体的、密封的冠状病毒颗粒，其直径在60-130nm之间。大部分但并非所有的病毒颗粒显示出这种特征性表面喷射状，酷似中世纪欧洲帝王王冠(crown)的结构，由此而产生了该病毒的名字，正是其“名字” Coronavirus 的来源（corona在拉丁语中=冠状）。下面是冠状病毒的结构图。 图2：冠状病毒结构图(from Kathryn V.,Holmes, 2003) 如上图所示，已知的冠状病毒粒子的包膜上主要有三种糖蛋白：S蛋白、E蛋白和M蛋白。 纤突为Ｓ蛋白（Spike protein）,呈“棒棒糖”状的膜蛋白，由两个domain组成，靠近N端的部分形成一个球状的domain，靠近C端的部分形成一个穿膜的棒状结构。对已知的冠状病毒的研究已经证明，Spike protein和冠状病毒侵入细胞的过程密切相关。 M蛋白(Membrane protein)是一种跨膜糖蛋白,其大部分位于包膜内,仅有糖基化的小部分暴露在双层脂质外面,在病毒的包膜形成与出芽（budding）过程中起重