MicroRNA在肺癌中作用机制及其治疗探究进展.docVIP

MicroRNA在肺癌中作用机制及其治疗探究进展【摘要】　肺癌是恶性肿瘤中最常见的一种，其已成为全球最常见的肿瘤之一。miRNA通过靶基因3ˊ端非翻译序列结合。在转录后水平促进靶基因降解或抑制其翻译。miRNA参与一系列生物学过程。大量研究表明，miRNA在细胞增殖，凋亡和肿瘤形成等方面广泛而精确地调控靶基因，从而影响其表达。miRNA的异常表达，被认为与肺癌的发生和发展密切相关。现试就miRNA的分子生物学特征、在肺癌中的作用机制和治疗研究的新进展做一综述。 【关键词】　微小RNA；　分子生物学特征；　调控作用机制；　治疗 Lee等[1]1993年发现在秀丽隐杆线虫(C，elegans)存在一种非编码的基因。核糖核酸(RNA)lin-4参与调控线虫时序发育。Reinhart等[2]于2000年在线虫中发现另一个类似结构的具有转录后调节功能的小分子RNA(Let-7)。随后，相继在生物界包括动、植物，病毒等142个物种中发现15172个小分子RNA，统称为微小RNA(microRNA、miRNA)，发现并鉴定在人类基因组中可能存在1000个miRNA[3]。研究表明，miRNA参与了细胞分裂，增殖、分化、发育等生物学过程，而且发挥着癌基因和抑癌基因的功能，在肿瘤的发生、发展中发挥着重要的作用[4]。肺癌已成为人类病死率最高的肿瘤类疾病之一，据统计全球每年大约有130万人死于该病[5]。在肺癌患者中，80%以上是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)，其发病率呈逐年上升趋势。调查表明，NSCLC在干预后5年存活率仅为15%[6]。因此，肺癌的早诊、早治已成为当前基础和临床研究的热点。本文综述miRNA及其与肺癌治疗的新进展，新认识。 1　MiRNA的分子生物学特征 miRNA分子生物学特征包括[7]：(1)一组内源性非编码单链小分子RNA，广泛存在于生物包括动植物，病毒等真核细胞中，具有高度保守性；(2)长度为18～22 nt；(3)miRNA在3ˊ端有1～2个碱基的长度变化，为单链结构，5ˊ端有一磷酸基团，3ˊ端为羟基，该结构特点是使其与功能mRNA的降解后段和大多数寡核苷酸保持区别；(4)同一基因簇的miRNA具有较强的同源性，不同基因簇的miRNA同源性较弱，其表达具有时序表达特异性和组织表达特异性；(5)据预测，miRNA调控人类约超过1/3的mRNA，单个miRNA能影响数百种蛋白质的表达。 2　肺癌中的miRNA的调控作用机制 miRNA通过靶基因3ˊ端非翻译区序列结合，在转录后水平调控靶基因。肺癌中miRNA的调控作用机制大致可分为3类[8]，即转录后调控，表观遗传学(apigenetics)调控和miRNA的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism， SNP)。 2.1　转录后调控　在细胞质内，成熟的miRNA与AgoⅡ等形成诱导沉默复合体(RNA-induced silencing complex， RISC)。RISC内miRNA通过与靶基因mRNA的3ˊUTR结合来调控基因的表达，其方式主要有两种，即抑制翻译或降解mRNA。此外，miRNA还可能影响mRNA的稳定性。 2.2　表观遗传学调控　表观遗传学是指在基因的核苷酸序列不发生突变的情况下，基因的修饰与DNA甲基化，组蛋白的乙酰化等导致基因活性发生改变，且可遗传数代。miRNA通过甲基化靶基因，即通过表观遗传学的改变来影响肿瘤的发生。miRNA的表达，尤其是靠近CPG岛的基因受甲基化影响较大。研究表明，miRNA-370作用与白介素-6(IL-6)，受DNA甲基化酶Ⅰ及HASI4442的影响，而miR-34b和miR-34c由于甲基化不足影响p53相关基因的功能[9]。miR-29家族作为抑癌基因，作用于DNA甲基转移酶DNMT3A和DNMT3B，诱导抑癌基因EHZT，wwox正常甲基化，从而抑制NSCLC的发展[10]。 2.3　miRNA的SNP　miRNA多态性与肺癌形成密切相关。Sun等[11]分析了多种miRNA的多态性，表明即使在成熟miRNA之外的序列的碱基改变亦能影响miRNA的生成和功能。在pre-miR-146a中。G/C改变导致成熟的miR-146a表达下降。从而对其靶基因的作用显著下降。Hi等[12]研究发现，pre-has-mir-196中的rsSNP(C-T)改变了has-mir-196加工的过程，影响了miRNA的成熟和表达，从而影响了NSCLC患者的预后和存活。 3　miRNA与肺癌的治疗 目前，miRNA作为肿瘤治疗药物，还处在临床前阶段。研究表明[13]，Let-7家族为miR