平成 29 年 8 月 4 日 自然科学研究机构 生理学研究所 国立 - 九州大学.pdf

平成29 年8 月4 日 自然科学研究機構 生理学研究所 国立大学法人 群馬大学 国立大学法人 九州大学 国立大学法人 京都大学 国立大学法人 東京大学 抗がん剤で心筋が萎縮する機序を解明 ～抗がん剤の副作用軽減に期待～ 免疫療法と比べて安価な化学療法は、未だにがん治療の第一選択ですが、抗 がん剤は疲労感/倦怠感や筋肉痛、ひどい場合は心筋症といった副作用を起こす ことが問題視されています。原因は心筋や骨格筋などの萎縮であることは知ら れていましたが、抗がん剤が筋萎縮を起こす機構は不明でした。 今回、生理研の西田基宏教授（九州大学教授兼務）は、九州大学、群馬大学、 東京大学、京都大学との共同研究において、心筋細胞膜に存在し、抗がん剤投 与により発現増加するTRPC3 チャネルが、活性酸素を発生することで心筋細胞 を萎縮することを発見。実際、TRPC3 チャネルを阻害する化合物が、抗がん剤 誘発性の心不全を軽減することを明らかにしました。 本研究結果は、米国医学誌が発行するJCI insight 誌に掲載されました （平成 29 年8 月3 日日本時間午後10 時 オンライン版掲載）。 がんは、我が国で最も死亡率の高い病気であり、日本人の 2 人に 1 人が罹患 するといわれています。抗がん剤治療（化学療法）は、手術および放射線治療 と並ぶ「がん治療の3 本柱」の１つとして、高い医療実績を誇っています。そ の一方で、化学療法を続けることにより、筋力低下による疲労感／倦怠感や廃 用（寝たきり）症候群、心筋症といった副作用が起こりうることが問題視され ています。しかし、抗がん剤が筋力低下を起こす原因についてはよくわかって いませんでした。 私たちのグループは昨年、心筋細胞膜上に存在する Ca2+透過型カチオンチャ ネル（transient receptor potential canonical (TRPC) 3）が、酸化ストレスの 原因となる活性酸素の生成酵素である細胞膜タンパク質NADPH オキシダーゼ ２（Nox2）と相互作用し、Nox2 タンパク質の分解を抑制（安定化に寄与）し ていることを報告しました。さらにTRPC3 チャネルは心筋細胞の物理的伸展刺 pg. 1 激により活性化し、Nox2 からの活性酸素生成を促すことで、心臓の線維化（硬 化）を誘導することも明らかにしてきました （図１）。 今回私たちは、高用量のアントラサイクリン系抗がん剤ドキソルビシン（商 品名：アドリアシン）が、心臓において急性期にTRPC3-Nox2 タンパク複合体 数を増加し、酸化ストレスを誘発することで心筋細胞を萎縮させることを、マ ウスを用いて明らかにしました（図２）。ドキソルビシン投与は、心筋細胞の「低 酸素化」を誘発することでTRPC3 タンパク質の発現を増加し、TRPC3 がNox2 タンパク質を安定化することでNox2 依存的な活性酸素の生成を促し、結果的に 心筋細胞を萎縮させることがわかりました。TRPC3 とNox2 の相互作用を特異 的に阻害するタンパク質をマウスの心筋細胞特異的に発現させたところ、ドキ ソルビシン投与によるマウスの心筋萎縮と心機能低下が軽減されました。さら に、TRPC3 チャネルを阻害することが報告されている複数の化合物の中から、 TRPC3-Nox2 複合体形成も抑制できる化合物pyrazole-3 を同定し、pyrazole-3 がドキソルビシン誘発性の心筋萎縮を顕著に抑制することも明らかにしまし