大肠癌基因治疗的现状及展望.pdfVIP

· J Surg Concepts Pract 2008，Vo1．13，No．3 270· · 。焉刁 】 。综 述 · 大肠癌基因治疗的现状及展望 张治进 综述 赵 任 审校 (上海交通大学医学院附属瑞金医院外科 上海消化外科研究所。上海 200025) 关键词：结肠直肠肿瘤： 基因疗法； 研究 中图分类号：R735_3+4：392．1 文献识别码：A 文章编号：1007．9610(2008)03-0270—03 在我国，恶性肿瘤中大肠癌发病率～直很高，并有继续 癌基因是人体细胞固有基因，其表达的产物为生理状 增高趋势。近30年，随着对大肠癌发生的分子机制不断深 态下正常细胞增殖分化所必需，在一定条件下被激活，呈现 入了解．人们对大肠癌在基因水平上已有深入研究。大肠癌 在时间和空间上的差异表达可导致细胞增殖分化过程失衡 的发生、发展是一多步骤、多阶段的复杂过程，其主要是由 而引起细胞恶变，针对癌基因的过度活化可用反义寡核苷 癌基因的激活和抑癌基因的失活、DNA修饰功能缺失和机 酸和(或)核酶以抑制癌基因。Durai等[51将胰岛素样生长因 体免疫功能低下等引起。目前，大肠癌的治疗方法主要以手 子结合蛋白-4(IGFBP-4)导人大肠癌HT．29荷瘤模型中， 术为主．辅以局部或全身放、化疗．但未能明显提高大肠癌 IGFBP．4治疗组与对照组比较，Bax表达增加、Bc1．2下降、肿 的5年生存率。随着分子生物学技术的迅速发展及对大肠 瘤细胞凋亡增加、血管密度降低，有效地抑制了裸鼠移植瘤 癌发病、发展机制的进一步深入研究，大肠癌的基因治疗已 的生长。ras基因在大肠癌中约有50％的突变率，所以选择性 取得一定疗效，并将成为一种大量应用于临床的肿瘤治疗 针对ras基因突变的肿瘤治疗有一定价值。Dvory．Sobol等[61 方法 构建了R1、SW480和 HCT116 3组 ras突变型的结肠癌模 型．然后将携带Bax、caspase．8和PKG的基因导入至上述肿 大肠癌基因治疗策略的现状及进展 瘤细胞内．有效地抑制了肿瘤形成。选择性的过表达前凋亡 基因对ras基因突变的结肠癌有很好的抑制作用，而正常组 一 、 细胞因子的基因治疗 织的细胞生长不受影响．因此这种基因疗法对临床治疗 ras 细胞因子的基因疗法就是将细胞因子的基因在体外导 突变的大肠癌有一定指导意义。Lled6等171应用反义寡核苷酸 入受体细胞后，再输回机体产生细胞因子或直接将细胞因 技术将抗K．ras和抗端粒酶(antitelomerase)寡核苷酸注入结 子导人体内肿瘤的微环境中，激活抗肿瘤的免疫反应．从而 肠癌细胞SW480内，有效地抑制了肿瘤细胞的增殖．其抑制 达到抗肿瘤效果，目前常用的大肠癌细胞因子主要包括白 效果取决于寡核苷酸的类型、剂量和作用时间，在20 mM剂 介素(IL)．1—12、干扰素(INF)． 、B、 、肿瘤坏死因子(TNF)和 量下作用48 h后．细胞活力下降99．67％。反义K．ras与端粒 粒细胞集落刺激因子(G