《药物与中毒性肝病》第二版.pdfVIP

·652 · ChineseHepatology，Sep．2013，Vo1．18，No．9 与鹅去氧胆酸(CDC)或石胆酸(LC)不同，体内UDC在转 5B1整联蛋 白转变为活性构象。这导致 Erkl／2、表皮生长 因 录水平上并无 明显的影响运输蛋 白表达、调整运输 的功能。尚 子受体 (EGFR)的迅速磷酸化、激活，并激发一系列下游反应。 未明确 UDC是否通过特殊 microRNA 的调节 、载体表达 的转 在缺乏Ntcp、存在高浓度牛黄胆酸 (TC)、敲除G1整联蛋 白以 录后限制性修饰来实现其利胆、抗胆汁淤积功能。 及应用整联蛋 白六肽抑制剂 的条件下，TUDC的这种激酶活性 UDC在 1990s被视为潜在 的细胞 内信号分子 。当时， 将受到抑制 。因此 ，B1整联蛋 白是 UDC轭合物的细胞 内感 uDC被认为是钙离子激动剂及肝细胞 内蛋 白激酶 (cPKCa)、 受器 。 促细胞分裂剂激活性蛋 白激酶激酶 TUDC介导的81整联蛋 白激活主要发生在细胞质 内；而 (MAPK：Erkl／2，p38 )、a5B1整联 蛋 白的 活化 剂 。 低渗相关性 B1整联蛋 白激活是非整联蛋 白依赖性的，主要发 UDC轭合物可能通过激活胞 内信号级联反应、刺激囊泡胞吐 生于细胞膜上 。 作用 以及在靶细胞膜插入主要运输蛋 白，从而增强肝细胞分泌 Gohlk等完成的,~5fll整联蛋 白分子动力学模型被应用于 功能。正常肝细胞 的实验模型也证实了UDC轭合物是利用 生物分子构象 ／时间依赖性动力学的研究，如在潜在配体缺失 MAPK一整联蛋 白耦合依赖性机制、通过顶端载体插入实现利 或存在 的条件下蛋 白的构象变化等。Oohlk等 的研究结果提 胆功能 的。UDC轭合物 能通过钙离子 ／Ⅱ型 InsP3R受体 ／ 示，TUDC与B1整联蛋白结合后引起后者构象变化并激活。 cPKCa／PKA依赖性机制促进胆汁淤积肝脏 的顶端运载插入 在 TLC诱发胆汁淤积 的模型中，TUDC的利胆作用是通 功能修复、实现抗胆汁淤积 目的。UDC在细胞 内通过与牛磺 过钙离子、Ⅱ型 InsP3R受体 ／cPKC~／PKA依赖性机制 ，而非 酸(T)或甘氨酸 (G)轭合后起作用 。TUDC和 GuDC能在肝 MAPK (Erk1／2andp38 )依赖性机制 。因此 ，暂无法明确 脏处于病理状态下起促进胆汁分泌的作用。 TUDC诱发的81整联蛋 白依赖性胆汁分泌与 TUDC的利胆 UDC轭合物是在细胞 内表达信号的，并非通过胞外细胞 和保肝功能是否相关 。在胆汁淤积时，可能存在一种 G1整联 膜或受体介导。因此，富有 NA+／牛磺 胆酸盐协 同转运肽 蛋 白依赖性的TUDC二级感受器 ，后者可激发信号级联效应 ， (NTCP)的肝细胞对 UDC轭合物 的调节信号更敏感 。细胞 内 导致钙离子 ／Ⅱ型 InsP3R受体 ／cPKC~／PKA依赖性顶端载体 UDC轭合物 的特定感 受器是否可能激起级联反应还未得 插入 。 而知 。 总之 ，细胞 内TUDC感受器 的发现为研究肝 内TUDC如 Gohlk等在观察 鼠灌洗肝细胞及Ntcp转染的 HepG2细 何在分子水平上发挥保肝作用打开 了大 门。 胞时发现 ，在细胞注入 81单元 1min内，微量 的 TUDC可使 (陈建 山 报道 ) · 新书介绍 · 《药物与中毒性肝病》第二版 《药物与中毒性肝病》第二版于 2013年 1月由上海科学技术出版社出版发行。该书由中华医学会肝病学分会前任副主委、药 物性肝损伤 (