药物性肝损害 - 缪晓辉.ppt

药物性肝病的发生率 ?据报道900多种药物和化学毒素以及越来越 多的中草药可引起药物性肝病 ?药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% ?全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9% ?每年14 /100,000位居民发生DILI 其中12% 需要住院，6 %死亡 ?发病率是每年上报DILI的16倍 ?但仍然可能低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455. 几种药物引起肝病的发生率 甘草的秘密——天然甘草酸 为什么中医的每张处方都离不开“甘草”？ 为什么“甘草”会倍受医生关注？ 明确的抗炎保肝作用 广泛应用于各类肝损伤治疗 18α－甘草酸和18β－甘草酸存在多个手性碳，但只有C－18位手性碳原子构型不同，由此产生立体差异性 甘草酸制剂有效防治药物性肝损伤 甘草酸制剂的研发历程 甘草酸家族必威体育精装版一代——天晴甘美 天晴甘美肝脏靶向性高，更有效防治肝损伤 天晴甘美具有多种肝细胞保护机制 天晴甘美抑制肝脏非特异性炎症因子， 防治药物性肝损伤 天晴甘美抑制肝脏P450酶系部分亚型酶活性，防治药物性肝损伤 天晴甘美可增强谷胱甘肽还原酶的活性，提高药物转换的第二时相，防治药物性肝损伤 天晴甘美可升高 D-GalN引起急性肝损伤小鼠肝组织中SOD的含量 天晴甘美可降低 D-GalN引起急性肝损伤小鼠NOS的含量 天晴甘美 天晴甘美 药物直接肝毒性 天晴甘美 特异体质性肝毒素 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞 天晴甘美明显减轻GalN引起的急性药物性肝损伤 异甘草酸镁有效治疗药物性肝损伤 46例确诊药物性肝病患者随机分为2组 治疗组（17例） 还原性谷胱甘肽＋门冬氨酸钾镁＋Vc 异甘草酸镁注射液100mg 对照组（29例） 还原性谷胱甘肽＋门冬氨酸钾镁＋Vc 为期4周 甘草酸粗提混合物 以天然甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂 天然甘草酸二铵盐 天然甘草酸单铵盐 强力宁 美能 甘利欣 天然甘草酸手性异构体镁盐 第一代 第二代 第三代 第四代 通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美 天然甘草酸的手性差向异构 体镁盐，两种保肝成分的全 新组合 肝脏靶向性更高，作用更快 多重保肝机制 更有效地防治各类肝损伤 研究天晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系 《中国药房》 20 睾丸 0 40 60 80 肺 脑 心 肝 胰 脾 胃 小肠 肾 肌肉 皮肤 脂肪 % 天晴甘美 美能 抗炎 抗生物氧化 调节免疫 稳定细胞膜 抗肝纤维化 解毒，抗肝脏毒物 抑制Ca2+内流，防止细胞凋亡 对内源性类固醇的影响 吴锡铭 反式甘草酸的研究 医院传染病学杂志 1997.7（1）6－8 18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。 茹仁萍，吴锡铭，方红英 甘草酸药物研究，2001，10（9）：29 *p0.01 18α甘草酸对大鼠肝脏细胞色素P450和II相酶的影响 药学学报 2001，36(5)：321 324 天晴甘美可诱生内源性的GSH， 防治药物性肝损伤 * * * p0.05 姚明辉 天晴甘美对内毒素大鼠的作用研究 《中国临床药学杂志》 异甘草酸镁对GaIN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等 《中国药房》 N＝10 ＃ 与模型组比较 P ＜0.01 ＃P n=10 ，** p0.001与病理模型组比较 天晴甘美抗脂质过氧化，防治药物性肝损伤 异甘草酸镁对GaIN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等 《中国药房》 ** p n=10 ， * p0.05与病理模型组比较 * p0.05 天晴甘美抗脂质过氧化，防治药物性肝损伤 异甘草酸镁对GaIN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等 《中国药房》 高水溶性代谢物 第一相反应（氧化） 第二相反应（结合） 脂溶性药物 水溶性代谢产物 P450细胞色素氧化酶 葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH） 抑制P450家族部分酶活性 增强谷胱甘肽还原酶活性 诱导内源性GSH 药物 释出酶类 大分子