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内皮素及内毒素性肾衰竭【摘要】内皮素（ET）是目前已知作用最强的血管收缩活性物质，内皮素在内毒素性肾衰竭中期重要作用。因此，拮抗内皮素治疗成为目前急性肾衰竭研究的热点。 【关键词】内皮素；内毒素；肾衰竭 【中图分类号】R692.5【文献标识码】B【文章编号】1008-6455（2011）04-0391-01 内皮素（ET）是由21个氨基酸残基组成的一种多肽，是目前已知作用最强的血管收缩活性物质。研究表明：内毒素对离体肾几乎无直接作用，在内毒素血症并发肾功能衰竭中，内皮素起着主要作用。现就内皮素与内毒素血症性肾功能衰竭的关系综述如下。 目前已知在人体内存在4种异构体，分别是ET-1、 ET-2 、ET-3、 ET-4。其中ET-1的生物学效应最强。ET-1分子量为2492 Da，它们均含有两个二硫键，一个极性环状结构和一个疏水性C端，疏水性C端和环状结构是ET家族成员行使生物活性所必需的，而两对二硫键对维持ET的高级结构至关重要。它使得分子弯曲，形成一个双环状结构，是维持ET活性最为重要的因素之一。打开两对二硫键后，ET的生物活性降低至原来的1/1000[1]。ET通过与相应受体结合发挥生物学效应，ET受体广泛分布在肾、脑、心、肺等脏器的组织细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞。ET受体有两种ETAR和ETBR，ETBR又分为ETBR1和ETBR2两种，ETAR与ET1、ET2有高亲和力,与ET3亲和力低，且有高效性、特异性和时间依赖性三个特点[2]。ETBR对三种亚型ET具有相同的亲和力。ET在体内降解很快，血清中半衰期1-2分钟，肝、肺、肾是清除ET的主要器官。 ET-1有广泛的生物学效应：对血管和非血管平滑肌的收缩作用，刺激释放细胞因子（肿瘤坏死因子，白介素-1等）及心房利钠肽等。目前，ET发挥效应的机制已清楚。ET与ET受体（ETR）的结合物首先激活磷脂酶C，水解磷脂酰肌醇，形成1，4，5-三磷酸肌醇和二酰基甘油。三磷酸肌醇（IP3）引起肌浆网储存的钙释放，通过二氢吡啶敏感的电压通道，促进钙离子从细胞外进入细胞内，使得细胞内总的游离钙浓度增加，增强细胞收缩性。细胞内的钙含量增高可引起钙调蛋白的活化及神经介质的释放，并激活有关的酶类，包括肌球蛋白轻链激酶，导致细胞二酰基甘油（DAG）的持续释放，促使对蛋白激酶的激活作用延长，进一步引起各种蛋白质的磷酸化及某些蛋白质的激活或失活，并调控部分基因的表达，ET还可以使细胞内pH值增加，促进肌丝对钙离子的敏感性，即使没有钙浓度变化，也可以增强细胞收缩性[3]。 内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁外膜的结构成分之一，对细菌生长及其活力至关重要，其化学本质为脂多糖。脂多糖主要由O特异性侧链、核心多糖及脂质A三部分组成，其中脂质A是其毒性中心。内毒素进入机体可引起发热、休克、器官损害等病理反应[4]，内毒素血症会减少肾血流量进而造成少尿。由于内毒素对离体灌注肾几乎无直接作用，因而推测很可能是内毒素刺激了某些介质的释放引起肾血流量减少。现已清楚这种介质正是内皮素（ET）。 内毒素血症时血清ET水平明显升高。（1）内毒素可直接或间接激活并损伤血管内皮细胞（VEC），使ET-1分泌增加。VEC存在内毒素特异性结合位点，内毒素可直接结合并损伤VEC[5]。也可与巨噬细胞接触后诱生释放多种炎性介质，如肿瘤坏死因子、白介素-1、白介素-6,这些介质激活并损伤VEC。VEC位于血液和血管壁内皮下组织之间，这一独特的位置使得内皮细胞在局部炎症反应、保护组织器官等方面起着重要作用,不仅形成一层天然的屏障而且分泌细胞因子，血管扩张剂一氧化氮（NO）以及血管收缩性ET。内毒素作用于VEC后引起ET-1和NO合成和分泌增加，而ET-1升高更明显，进而导致血管舒缩功能紊乱。（2）有研究表明：内毒素血症时循环肾素-血管紧张素系统激活，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）增加,AngⅡ不仅能升高血清中ET-1的水平，还能上调ET-1mRNA在体内的表达。现已证明ET-1基因存在AngⅡ激活ET-1表达的作用位点。内毒素主要影响ET-1的转录和翻译水平使其合成和释放增加。有研究表明，内毒素血症时肝、肾和小肠粘膜组织ET－1mRNA和ETAR mRNA表达较正常明显增加，以肾脏最明显[6]。 ET主要由VEC产生，肾脏是产生ET的主要场所。肾脏多种细胞均有产ET的能力。如VEC，系膜细胞（MC），肾小管上皮细胞，集合管上皮细胞，成纤维细胞等。同时肾脏内有广泛的内皮素受体ETAR和ETBR，存在于肾动脉内皮细胞，血管平滑肌细胞（SMC）和肾小管上皮细胞。ETBR在肾脏髓质集合管的上皮细胞表达。ETAR与ET结合后引起肾血管平滑肌收缩，肾脏血流量减少。 ETBR有双重作用。Just等发现单独刺激E