药物基因组学（徐建凯）药物基因组学.docVIP

药物与疾病的连通图 药物蛋白质组学 面向通路的靶向治疗 药物靶标计算预测方法 配体结构相似策略 表型相似策略 细胞信号动态网络策略 药物基因组学导论 药物基因组学中的关联研究 两种关联研究： 候选基因关联研究 全基因组关联研究（GWAS） （1）候选基因关联研究： 编码药物的代谢酶 编码药物靶点 药物副反应时范围更广泛 目标：在候选基因范围筛选与药物相关的序列变异 特点：需要前提假设。 （2）GWAS： 目标：在全因组范围筛选与药物应答、副反应等表型相关联的序列变异 二、GWAS设计： 药物的表型：血压、副反应等。 1，表型的选择——首要问题 药物的量、药物的副反应与正常反应、药物的正常反应与无效反应 2，原则：选择遗传度较高的疾病或表型 避免异质性 测量简单、准确和遗传度较高的数量表型。 3，样本量要求：严重副反应或无药物作用人群稀少。 基于基因组的药物剂量预测 二、药物的选择 1，具有药效多样性的药物。（药效多样性：同一种药在不同的人身上的效果不同） 2，具有低治疗指数的药物。（治疗指数TI=半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50）） 3，具有明确可量化的药效学指标。 三、预测建模的特征变量 特征变量的分类： (1)临床指标。eg.生化指标、临床状态、联合用药情况等 (2) 人口学的基本特征变量：身高、体重、年龄、种族等 (3)基因组变量： (4)环境变量：吸烟、饮酒等 基因组变量的筛选原则： PK-PD相关：PK，药物代谢动力学；PD，药物效应动力学。 基因型分布有差异； 基因型与剂量有关联 基因组变量的筛选方法：候选基因的关联分析，全基因组的关联分析 四、预测建模的方法 训练集与验证集的划分： 1，随机划分训练与验证集 2，模型仅来自于训练集 3，训练集采用k倍交叉验证 4，变量分布的平衡是划分的前提 五、预测模型的评价 常用测度： 1，平均绝对值误差MAE=Σ|| 2，R2 结合临床的指标 1，剂量允许的波动范围内分组评估 2，对剂量分组评估