第二代胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐的药理作用及临床应用.pdfVIP

维普资讯 第二代胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐的药理作用及临床应用 吴 畏，张 艺，葛 勤 ，傅若秋(第三军医大学大坪医院药剂科，重庆市 400042) 中图分类号 R971 文献标识码 A 、文章编号 1001—0408(2003)05-0310—03 阿尔茨海默病 (Alzheimer’Sdisease，AD)是一种与年龄 辛和华法令)与蛋白的结合 ，同样这些药物也不影响多奈哌齐 有关 的，以记忆力丧失和认知功能障碍为主要特征的原发性灰 与蛋 白的结合。实验证 明，健康成年人合用多奈哌齐与华法令 、 质脑病 ，临床表现为进行性痴呆 。基础研究发现 ，中枢胆碱能系 茶碱、西米替丁或地高辛 ，两种药的药代动力学和药效学无变 统与人的学 习记忆能力关系极为密切 ，在AD患者脑中，该系 化 ，而且多奈哌齐与地高辛合用时 ，经过 24h心电监护 ，发现对 统受到严重损害。胆碱酯酶抑制剂可改善 AD患者脑胆碱系统 心脏的传导参数亦无影响 。多奈哌齐对酮康唑的血浆浓度无影 功能，主要用于缓解症状。其中，他克林 (tacrine)和多奈哌齐 响，但酮康唑可使多奈哌齐的血浆浓度明显升高 】。 (donepezil)已被美国食 品与药品管理局 (FDA)正式批准用 于 3 药理作用 临床治疗 AD。多奈哌齐是以哌啶环为基础的、有选择性 的、非 3．1 抑制胆碱酯酶的作用 竞争性 的、可逆的第 2代乙酰胆碱酯酶抑制剂 ，具有剂量小、毒 AD患者中枢胆碱能活性缺乏 ，多奈哌齐可抑制乙酰胆碱 性低和费用低等优点 ，是治疗轻 、中度 AD更有价值的药物。本 酯酶对乙酰胆碱的降解 ，激活中枢胆碱能系统 ，从而减轻胆碱 文着重综述该药的药代动力学 、药理作用和临床应用等方面的 能传递受损导致的神经元变性 。多奈哌齐对 乙酰胆碱酯酶的抑 研究进展 。 制作用有很强的选择性。 1 多奈哌齐的化学结构和性质 在体外实验 中，多奈哌齐对 乙酰胆碱酯酶 (AChE，MIC ： 多奈哌齐 (E2020)为六氢吡啶衍生物 ，其成品以盐酸盐形 6．7nmol／L)的选 择性 比对丁酰胆 碱酯 酶 (BuChE，MIC ： 式存在，化学名称为 (±)2，3一双羟基一5，6一双 甲氧基一2一 7400nmol／L)强 1000多倍 ，而对脑乙酰胆碱酯酶的选择性 j【1一 (苯甲基)一4一哌啶基】甲基 }一 1H一茚一1一酮盐酸盐 ， (ID5(】：6．3mmol／kg)比对血浆乙酰胆碱酯酶的选择性 (ID ： 分子式 Cz4Hz。N03HCl，相对分子质量为 415．96。 170mmol／kg)更强 ，多奈哌齐在脑和血浆中的浓度 比为 6．1～ 多奈哌齐为 白色粉状晶体 ，易溶于氯仿 ，溶于水和冰醋酸 ， 8．4。因此 ，口服多奈哌齐可剂量依赖性地抑制脑乙酰胆碱酯 微溶 于乙醇和乙腈，几乎不溶于乙酸乙酯和 n一乙烷。紫外吸 酶，而对心脏和小肠的乙酰胆碱酯酶活性无明显影响 … 收峰为 271nm和 315nm波长 。 在脑组织内，多奈哌齐对大脑的不同区域 以及突触前和突 2 多奈哌齐的药代动力学及药物相互作用研究 触后的胆碱能结构也有完全不 同的选择性 。多奈哌齐作用最敏 2．1 实验及临床药代动 力学 感的区域是皮质和海 马回。脑微量渗透实验显示 ，多奈哌齐 多奈哌齐 口服吸收 良好 ，且不受食物 以及服药时间的影 (2．5～lOmg／kg)可增强小鼠大脑皮质和海马回处细胞外乙酰 响。在美 国进行的人体药代动力学实验中，健康成年人单剂量 胆碱的浓度。在不同的皮质层 ，突触后锥体细胞的胞体 比突触 口服多奈哌齐(0．3mg～6．0mg，共分 6个剂量组)，血浆浓度和 前的轴突更加敏感 ，浓度为 2×10一Smol／L的多奈哌齐就可以 药 一时曲线下面积