吲哚胺23双加氧酶在肿瘤局部免疫耐受中的作用.pdfVIP

出丕医药竺QQ里生箜塑鲞箜12塑 吲哚胺2，3双加氧酶在肿瘤局部 免疫耐受中的作用 王学军 (天津医科大学附属肿瘤医院重点实验室，天津300060) 关键词：色氨酸；免疫耐受；肿瘤微环境；T细胞 中图分类号：H730．23文献标志码：A 文章编号：1002-266X(2009)37-0110-02 吲哚胺2，3双加氧酶(IDO)是人体肝外色氨酸代谢限组织标本，发现表达IDO的细胞可能是嗜酸性粒细胞。Ode— mR· 速酶，研究表明，在肿瘤微环境内产生免疫耐受的机制中，多 muyiwa等旧1在哮喘患者的肺嗜酸性粒细胞中发现IDO 种细胞成分通过高表达IDO导致肿瘤局部色氨酸代谢异 NA表达量上升8倍，此作用仅通过IFN-1作用形成，在一定 常，在恶性肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥重要作用。 程度上支持上述结论。 现对IDO在肿瘤局部免疫耐受中的作用综述如下。 3 lDO与T细胞免疫耐受 1 IDO和色氨酸代谢 研究表明，在肿瘤微环境中，IDO可通过色氨酸耗竭、毒 IDO是含亚铁血红素的酶，人类IDO基因位于第8号染性代谢产物和诱导调节性T细胞增殖机制抑制局部T细胞 000 色体，长约15 bp，有10个外显子和9个内含子；启动子免疫反应。IDO表达增强的结果是消耗局部色氨酸，产生犬 端有多个重复序列元件，可对IFN-ly刺激产生反应。编码尿氨酸等代谢产物。体外研究表明，在无色氨酸和(或)犬 IDO相对分子质量约42000，由403个氨基酸组成，主要在尿氨酸培养条件下，T细胞发生增殖抑制、活性降低甚至凋 细胞质中发挥作用，人体调控IDO表达主要是IFN．1等细胞亡。Brandacher等‘¨发现，结直肠癌患者的肿瘤细胞通过消 因子‘“。 耗局部色氨酸和产生代谢产物诱导其局部免疫耐受，同时肿 色氨酸是哺乳动物体内重要的氨基酸，是维持细胞活化 和增殖的必需氨基酸，也是构成蛋白质的成分，其缺乏可致 氨酸代谢物犬尿氨酸下游代谢酶也可诱导T细胞免疫抑制， 一些重要细胞功能失常。哺乳动物体内色氨酸限速酶主要 而Dc在IFN．Y诱导下可表达上述酶，即使在IDO功能缺失 有色氨酸双加氧酶和IDO，前者主要存在于肝组织，尚未发 情况下，仍可维持局部免疫抑制状态。T调节细胞(Treg)可 现其与免疫系统有密切联系；后者是肝外惟一催化色氨酸分 通过细胞间接触和产生抑制性细胞因子发挥T细胞免疫抑 子中吲哚环氧化裂解并沿犬尿氨酸途径分解代谢的酶，在黏 制功能，在肿瘤局部免疫耐受形成中起关键作用，与IDO表 膜较多的肺、消化道、胸腺等器官中表达，正常组织微弱表 达，在妊娠、器官移植和肿瘤等特殊或病理状态下IDO表达 T细胞表面的蛋白激酶2(GCN2)而抑制T细胞增殖和活性， 增强，并参与介导局部免疫抑制旧J。 若通过基因敲除T细胞表面的GCN2表达，则此抑制作用消 2IDO在肿瘤微环境中的表达 失；并认为T细胞表面GCN2起探测器作用，专门探测／DO 现已发现，在多种肿瘤细胞内IDO表达增强。Hiroaki表达导致的局部环境变化。Fallarino等研究发现，从敲除T 等13’首次报道IDO表达在肺癌组织中明显增强，其平均水 平是良性病变的5倍，最高水平是良性病变的20余倍。Uyt— tenhove等Ho研究表明，胃癌、头颈部癌、卵巢癌等肿瘤组织 中的IDO表达阳性率多高于50％，结直肠癌、胰腺癌和富颈胞可能形成一种反馈调节环路。体外研究发现，通过Treg 癌等组织中多达100％。 研究表明，在肿瘤微环境内，恶性肿瘤细胞、树突细胞 胞可促进IDO在DC内高表达，人类DC内也存在此现象。 (DC)及嗜酸性粒细胞IDO表达增强。Fallarine等检测大鼠 肿瘤淋巴结发现，在浆细胞样DC内IDO表达增强。Orabona细胞。因此，有人推测IDO可能作为Tmg诱导免疫抑制的