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维普资讯 第 20卷 第 2期 沈 阳 药 科 大 学 学 报 V01．20 No．2 2003年 3月 JournalofShenyangPharmaceuticalUniversity Mar．2003P．111 文章编号 ：1006—2858(2003)02—0111—03 盐酸雷洛昔芬的合成 宫 平，赵燕芳，王 钝 (沈阳药科大学制药工程学院，辽宁 沈阳 110016) 摘要 ：目的 合成选择性雌激素受体调节剂盐酸雷洛昔芬。方法 以3．甲氧基苯硫酚 (I)和 4一甲氧 基-0卜溴代苯乙酮 (Ⅱ)为起始原料，经 7步主反应合成盐酸雷洛昔芬。结果与结论 合成 了盐酸雷洛 昔芬，总收率为 10．0％，其结构经 MS、H．NMR、GNMR确证。 关键词 ：雌激素受体调节剂 ；盐酸雷洛昔芬；合成 中图分类号 ：R914．5 文献标识码：A 盐酸雷洛昔芬 (raloxifenehydrochloride)化学 氧基]苯 甲酰氯 (Ⅶ)发生 Friedel—Crafts反应 ，继 名为[6一羟基一2一(4一羟基苯基)苯并 [b]噻吩一3一基 ] 而水解脱去乙酰基保护基得到雷洛昔芬 (Ⅸ)。将 [4一[2一(1一哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐，由美 雷洛昔芬溶于四氢呋喃中通入氯化氢气体 ，得到 国Lilly公司开发，用于妇女绝经期后骨质疏松症 盐酸雷洛昔芬 (X)，总收率为 10．0％。 的防治，是第一个批准用于临床 的选择性雌激素 1 实验仪器 受体调节剂 ，1998年 1月在美 国首次上市。该药 具有靶器官选择性和特异性雌激素激动剂和拮抗 熔点用毛细管法测定，温度未经校正。质谱用 剂的双重作用 ，可 以提高骨矿物质密度 ，降低血清 英 国VG--70SE型磁式质谱计测定，核磁共振谱用 胆固醇 ，长期服用还能降低乳腺癌 的发病率…1。 BrukerARX-- 300核磁共振仪测 定，以 TMS为 内 文献 [2，3]报道雷洛昔芬主要有 2种合成方 标。 法 ，作者对此进行 比较和研究，选择 了原料 易得 的 专利方法[2]进行雷洛昔芬的制备，并对该合成路 2 4一甲氧基一a一[(3一甲氧基苯基 )硫 ] 线进行 了改进和优化，如在脱去酚羟基保护基时， 苯 乙酮 (Ⅲ)的制备 采用氢溴酸脱 甲基 ；对于成酰氯反应、傅克酰基化 将 3一甲氧基硫酚 (I)14．0g(0．1mo1)和碳 反应和水解脱 乙酰基反应 ，文献 [2]中报道的方法 酸钾 13．8g(0．1mo1)~l入到水 0．045L中，加入 是分别进行 ，并且对每步 中间体进行分离精制 ；作 乙醇 0．10L，搅拌使溶解 ，冷却下分批加入 4一甲 者采用 “一勺烩 ”完成此三步反应 ，每步 中间体不 氧基一a一溴代苯 乙酮 (Ⅱ)23g(0．1mo1)，加毕，室 需分离精制，直接进行下一步反应 ，简化了反应操 温反应 6h。减压浓缩 ，残 留物加入水 0．028I， 作 ，并且提高收率 。 乙酸 乙酯 提 取，合 并 有 机 层，依次 用 水 、饱和 4一[2一(1一哌啶基)乙氧基]苯 甲酸的制备是参 NaHCO3溶液 ，饱和 NaC1溶液 和水 洗涤 ，无 水 照文献 [3]中相关化合物 的合成方