药物合成反应 第二章 卤化反应.pptVIP

（1）芳烃的结构　芳环上没有其它取代基时，芳环上的六个氢原子是同等的，若芳环上先有其它取代基的，则需考虑定位效应。芳环上连有供电子基时，有利于形成络合体，卤取代反应易进行，主要生成邻、对位异构体； 1、主要影响因素： 连有吸电子基时，卤取代反应则较难进行，主要生成间位产物，并需加入催化剂和在较高反应温度下才能进行。 萘环和杂环的取代跟苯环相似。萘环中位碳上的电子云密度比位大，取代优先发生在位。如 杂环中的五员环（呋喃、吡咯、噻吩等），环中碳的电子密度比苯大，均为多电子杂环，亲电取代活性大于苯，卤代要容易进行些； 六员杂环（吡啶、吡喃、吡嗪等），环中碳的电子密度比苯小，均为缺电子杂环，使位碳上的电子密度减小，亲电取代活性小于苯，卤代要难进行些。 （2）催化剂　在反应中加入Lewis酸，可以促进亲电试剂的形成。 一般在卤化反应中常用的酸为金属卤化物，如： 对于芳环上有较强的供电子基（如 和 等）的芳烃，可在没有催化剂存在的条件下顺利进行。 （3）卤化剂 常用的卤化剂有卤素。其中F2的活性太大，反应剧烈而难以控制，故实用价值不大，一般不用。其它常用的卤化试剂还有次氯酸、次溴酸、硫化氯、硫酰氯、次氯酸叔丁酯、、酰基次溴酸酐等。 （4）反应介质 卤化反应通常是在液相中进行，液相介质一般分为两类：一类是水或酸性水溶液，常用的酸性水溶液有稀盐酸、稀醋酸；另一类是氯仿或其它卤代烃等有机类溶剂。溶剂是极性的能够提高反应活性。采用非极性溶剂，则反应速率慢，但在有的反应中可用来提高选择性。 2、应用实例： 驱虫药-氯硝柳胺（Niclosamine）中间体（10）的合成： 拟肾上腺素药克仑特罗(Clenbuterol)中间体（11）的合成： 神经中枢兴奋药甲氯芬酯（Meclofenoxate）中间体（12） 的合成： 祛痰药溴己新（Bromhexine）中间体（13）的合成： （二）芳环侧链的卤化 芳环侧链位上的氢原子较为活泼，在光照、加热或引发剂的作用下易发生取代反应，卤原子取代位上的氢原子。其反应机理属于游离基型取代反应。 在链的引发阶段是游离基的产生阶段，一般来讲，这种反应是由光照、辐射、热分解和引发剂等因素所引起的。 在链的增长（传递）阶段，有一步完成或者多步传递进行的，其中每一步产生的游离基为下一步反应产生一个新的游离基而进行传递。 在链的终止阶段，游离基相互结合被消耗和不在产生，从而结束反应。 游离基型的卤化反应在药物合成中常用于制备有机氯化物和溴化物等药物中间体。 （1）引发条件 取代卤化反应的关键是引发，需在较高的反应温度、光照或者引发剂的存在下来进行。 常用的自由基引发剂有过氧化物和对称偶氮化合物两大类，如氧化二苯甲酰（引发剂BPO ）、二叔丁基过氧化物（引发剂 A）和偶氮二异丁腈（AIBN）等。在实际生产中，三种引发条件的使用不是孤立的，常常是调节不同用量来同时使用，以求得到最佳反应效果。 1、主要影响因素 （2）卤化试剂和溶剂 取代卤化反应常用的卤化试剂有卤素、-卤代酰胺、次卤酸脂、卤化磷、卤化铜和硫酰氯等。在取代卤化反应中，常用的卤素有溴和氯。其中，溴的选择性较好。 如　心血管系统药 溴苄胺托西酸盐（Bretylium Tosilate）中间体（14）的制备： 1、主要影响因素 氯的选择性虽没有溴的好，但其价廉易得，只要控制好反应条件，仍是药物合成中的一条路径。 如 抗组胺药马来酸氯苯那敏（扑尔敏） （Chorphenamine Maleate）中间体（15）的合成： 1、主要影响因素 在生产实践中，常通过调整、控制反应条件（温度、通氯量、光波长），并将五氯化磷或三氯化磷与氯一起使用，可提高氯在取代中的选择性： 1、主要影响因素 N-卤代酰胺和次卤酸脂在该类反应中也有较好的效果。尤其是N-卤代酰胺在合成运用中有条件温和，操作简便，选择性高和副反应少等特点，是一种使用广泛的卤化试剂，特别适用于苄位和烯丙位的卤取代。如： 为避免自由基反应的终止，反应通常采用四氯化碳、氯仿、苯和石油醚等非极性的惰性溶剂。 1、主要影响因素 （3）催化剂及杂质 该类反应不能用金属及金属卤化物一类的催化剂，不能用普通的钢设备，需用有玻璃、瓷或石墨做内衬的容器来做反应器，且原料作用物中也不能含有杂质铁。另氧气、水分等也不利于该类反应，在反应中也要注意控制。 （4）原料作用物的结构 原料作用物的结构与自由基的形成和稳定有关。 在无空间立体因素的影响前提下，被卤化的作用物中氢原子的活性顺序（与自由基稳定性规律相同）为： 苄位氢 ＞ 烯烃氢 ＞ 叔碳氢 ＞ 仲碳