乙型肝炎抗病毒治(宁博主任).pptVIP

6. 核苷（酸）类似物治疗后的耐药变异： 核苷（酸）类似物可与HBVDNA聚合酶的某部位结合而影响病毒复制，病毒在此压力下可发生此区的基因突变，导致与药物结合力下降而引起药物敏感性下降及耐药。 核苷（酸）类似物 （1）变异耐药的分类： ① 基因型耐药：检测出与耐药相关的基因突变。 ② 表型耐药：基因突变病毒株体外实验证实药物敏感性下降。 ③ 临床耐药：药物治疗过程中，出现病毒学反跳。 核苷（酸）类似物 （2）耐药变异位点即耐药变异率 所有变异位点均发生在HBVDNA聚合酶的逆转录酶区，此区分为A、B、C、D、E、F、G亚区，目前4种药物的耐药变异主要发生在A、B、C、D区。 核苷（酸）类似物 1）拉米夫定主要变异位点是M204V/I和/或L180M。 HBeAg（＋）病人治疗后1-4年的耐药变异率为14％、38％、49％、66％。 2）阿德福韦酯主要变异位点是N236T和/或A181T/V 。 HbeAg（-）病人治疗后1-5年的耐药变异率为0、3％、11％、18％、29％。 3）恩替卡韦主要变异位点是拉米夫定的主要变异位点和S202I和/或T184G、M250V 。 核苷初治病人治疗后4年耐药变异率均小于2％. 4）替比夫定主要变异位点是拉米夫定的主要变异位点和M204I。 治疗1年的耐药变异率分别为4.5％，3年时20％左右。 核苷（酸）类似物 （3）治疗后发生耐药变异的对策 1）勿滥用抗HBV药。 2）应选择强效、快速、低耐药变异的抗HBV药。 3）治疗过程中应密切检测耐药变异的发生，一旦发生应立即调整治疗。 4）换用或加用无交叉耐药点的抗病毒药。 ? 拉米夫定耐药：可加用阿德福韦酯或换用1mg的恩替卡韦。 ? 恩替卡韦、替比夫定耐药：可加用阿德福韦酯。 ? 阿德福韦耐药：加用拉米夫定或换用恩替卡韦。 ? 多种药耐药：未知。 核苷（酸）类似物 内 容 慢性乙型肝炎的流行病学研究及治疗目标 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应症 抗病毒治疗疗效的判断 抗病毒药物的应用方法 其他 1. 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者的治疗 慢性HBV携带者： 应作肝组织学检查，如显示Knodell HAI ≥4，或 ≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。如肝组织病变不明显或未进行肝组织学检查，建议暂时 不进行治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。但二者均应每 3--6 个月进行生化、病毒性和影像学检查，一旦ALT≥2ULN，应进行抗病毒治疗。 其他治疗： 2. 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBVDNA≥105拷贝/ml（HBeAg阴性者HBVDNA≥104拷贝/ml ），无论ALT正常或升高，均应抗病毒治疗。可选用核苷（酸）类似物。如必要应用干扰素亦可应用。 3. 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBVDNA阳性，无论ALT正常与否，均应抗病毒治疗，选用核苷（酸）类似物，且不可停。 其他治疗： 4. 肝衰竭（重型肝炎）病人 如HBVDNA阳性，在知情同意的基础上，应积极抗病毒治疗。选用核苷（酸）类似物，为更快抑制病毒可选用强效快速抗病毒药物或联合治疗。 5. 小儿慢性乙肝的治疗 12岁以上的慢性乙肝儿童，应用干扰素治疗的适应症、疗效及安全性与成人相似。在知情同意的基础上可应用成人剂量和疗程的拉米夫定。 其他治疗： 目前的抗HBV药仅抑制病毒复制，不能清除病毒。 HBV特殊的复制模式，其复制的原始模板cccDNA半衰期长，难以清除，且目前的抗HBV药物及方法对其均无效，存在使HBV长期复制或复发。 慢性乙肝病人均有不同程度的免疫功能低下或耐受，HBV难以被免疫清除，长期在体内复制。 抗HBV治疗困难的主要原因 1. 联合治疗： 包括同类或不同类抗HBV药或抗HBV药与免疫调节药的联合应用。抗HBV治疗须长期治疗，是发生耐药的基础。联合治疗可能提高疗效及减少耐药的发生。弊病 是联合治疗可能增加药物毒副作用及病人的经济负担。目前尚缺少选择联合治疗的循证医学证据。 改善治疗方法 2.序贯治疗： 抗HBV治疗须长期治疗，序贯治疗是把有效的抗HBV药连续、交替和顺序治疗，即在未发生病毒耐药