甲状腺Hürthle细胞癌的发病机制研究进展及诊治现状论文.docVIP

　　甲状腺Hürthle细胞癌的发病机制研究进展及诊治现状论文 .freela，HCA）；恶性者称为Hürthle细胞癌（Hürthle cell carcinoma，HCC），其特点为肿瘤细胞的包膜浸润和（或）血管侵犯［1］。Hürthle细胞性肿瘤中有高达67%为恶性［2］。Hürthle细胞的来源尚存在争议，但普遍认为其来源于甲状腺滤泡上皮细胞.freeldm2的过度表达。一方面mdm2与P53结合成牢固的复合物，抑制其活性，另一方面可加速P53蛋白进入降解途径。可见突变型P53的过度表达或失活可使P53散失了促进细胞凋亡的功能，加速肿瘤细胞的增殖。 2.2 细胞周期相关调节基因的异常表达 （1）cyclin D1的过度表达。Erickson等［5］对128例嗜酸性肿瘤的研究发现，良性、恶性、不确定恶性者cyclin D1表达率依次为1.7%、18%、0%。cyclin D1是重要的细胞周期调节蛋白，加速细胞周期G1/S期的转变。cyclin D1与CDK（细胞周期依赖性蛋白激酶）结合为复合物使pRB蛋白超磷酸化失活。pRB蛋白超磷酸化失活后将释出与之结合的转录因子E2F及其他参与细胞增殖的蛋白质，加速细胞周期和P53等抑癌基因的突变。（2）bcl-2表达的丢失。bcl-2是重要的抗凋亡基因，在不同肿瘤中表达不一。Muller-Hocke［6］发现正常甲状腺组织均表达bcl-2，而70％良性和76％恶性嗜酸性细胞肿瘤表达缺失。Hoos等发现bcl-2(+)的恶性病变者无复发存活率和疾病特异性存活率显著高于阴性者。这种表达的缺失可苡胫琢鲂纬珊投裥郧窒杂泄亍＃?）Ki-67表达增加。Ki-67抗原是一种能够准确反映细胞增殖的细胞周期蛋白。Muller-Hocker［6］的研究发现HCA中Ki-67抗原的表达高于恶性，且恶性病变中有转移者Ki-67生长指数较无转移者高。Hoos等的研究同样发现Ki-67生长指数高低与肿瘤的侵袭性有关，并且表型为Ki-67(+)/bcl-2(-)者都有肿瘤的广泛浸润。因此有学者用Ki-67(+)/bcl-2(-)来鉴别肿瘤的良恶性。（4）E2F-1的过度表达。E2F-1是E2F转录因子家族成员之一。Volante等［7］发现E2F-1表达于结节性甲状腺肿、桥本氏甲状腺炎中的嗜酸性变的细胞，但HCC有E2F-1的过度表达，但他们也发现同一批癌组织的低Ki-67生长指数。因此，认为E2F-1的过度表达与恶性细胞的代谢有关。E2F转录因子调节细胞增殖代谢的同时也参与肿瘤形成，研究发现E2F-1缺失可以减少Rb1(+/-)鼠的甲状腺癌的发生并延长其寿命，并认为E2F-1是肿瘤形成中pRB基因的重要的下游靶基因。 2.3 重组基因的异常表达和线粒体相关性改变 Musholt等［8］研究表明甲状腺HCA、HCC、PTC组织中有重组RET/PTC基因表达，这种RET/PTC基因更常见于甲状腺PTC。因此，这种Hürthle细胞肿瘤又被分为乳头癌的变异体，称为Hürthle细胞性乳头状癌。这种特殊的HCC更像乳头状癌，惰性更强，易发生淋巴转移。甲状腺嗜酸性细胞中有丰富的线粒体，Máximo等［9］发现几乎所有的Hürthle细胞都有线粒体DNA片断的缺失或点突变，并且这种改变先于细胞的嗜酸性变和肿瘤形成。此外，细胞色素c氧化酶缺陷在Hürthle细胞肿瘤和Hürthle细胞性淋巴细胞性甲状腺炎中也较常见。 2.4 其他 流式细胞术细胞DNA含量测定发现，不论良性或恶性的Hürthle细胞多为非整倍体［10］。这与细胞核的异形性和细胞大小不均的病理形态改变是一致的，非整倍性可能是其侵袭性较整倍性肿瘤高的标志。此外，还与一些细胞生长相关因子的过度表达有关，包括N-myc原癌基因，转化生长因子-α（TGF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）、胰岛素样生长因子-1等［11］，这些物质在HCC中表达显著高于传统的滤泡性癌，从而认为HCC独立于滤泡性癌。 以上证据表明，HCC的发生与癌基因突变或抑制癌基因失活及细胞周期相关蛋白的异常表达有关，对细胞周期的调节失衡可能导致由正常到腺瘤再到癌的多步骤形成过程，其侵袭性较强的生物学行为也可以部分得到解释。 3 临床特点和诊断 3.1 临床特点 尽管对发病机制的研究已经深入到基因水平，但对其自然病史尚无透彻了解。该病多见于女性，男女比约1∶2。病史中没有特异和敏感的资料提示为HCC，常表现为甲状腺结节或颈部淋巴结肿大。然而近期内生长较快、出现疼痛和产生压迫症状的甲状腺包块应高度警惕恶性的可能。HCC的另外一些特点：灶性和双侧发生；淋巴结或远处转移可能为首发症状；既往头颈部照射史和有甲状腺癌或内分泌肿瘤的家族史；甲状腺功能多正常但也可以表现为甲