第一讲 创新药物设计与开发.ppt

创新药物设计与开发 化学与生物学的桥梁 Impact of “–ome” and “–omics” Genome Genomics Structural genome structural genomics Proteome Proteomics Structural proteome structural proteomics RNAome RNAomics Metabome Metabomics Transcriptome Transcriptomics Chemogenome Chemogenomics …… …… Unknome Unknomics Li el al. (Protherics Molecular Design Ltd.) demonstrated the high efficiency of docking in ranking hits by their DockCrunch project against estrogen receptor . WHY High Throughput  Virtual Screening? 有机化学发展一百多年来，人们合成和从天然动植物中提取的有机化合物约有1600多万个，其中进行过药物筛选的化合物不超过1%，从中发现了5000多个药物。这1600多万个化合物是一个新药发现的丰富资源。但是如果针对不同的靶点筛选所有的化合物，所花费的资金和时间是不可想象的。如果平均每个化合物收集10mg样品花费200美元，收集1600多万个样品需花费32亿美元；平均筛选一个化合物需花费1美元(最节约的高通量筛选)，筛选20个模型需要3.2美元。高通量筛选平均每天筛选10万个化合物，筛选20个模型需10年时间。只有大规模高通量虚拟筛选方法能解决这一问题。 16 Million Org. Mols. ~7000 Drugs ~500 targets 5000 targets 20~30k Drugs? A Mine of Leads 1% Why VS? 结构测定 药物设计 有机合成 药理研究 抑制剂活性 1997 1998 1999 2000 100 ?M 7 ?M 14 nM 9 nM 研究进展 以计算机药物设计为龙头，多学科紧密合作的现代创新药物研究的新模式 新药发现 化合物 石杉碱甲 结构生物学 Protein Data Bank (PDB) Small Molecule Databases Parallel-DOCK High Throughput Screening in Silico Accurate Evaluation of Activity for the Hits AFM-EGO NWChem Ligand-Receptor Binding Simulation with MD and QM Molecular Dynamics CombiBuild Virtual Library Design Chemistry and Bioassay A System for New Drug Discovery and Design Structural genomics Bioinformatics Chemoinformatics Databaics 从天然产物中发现线索 我们能做什么？ 研究的靶标 (192+Genomics) TK (anti-cancer) COX-1 COX-2 (anti-inflammation) AChE, ?-Secretase (anti-Alzheimer) K+ Ion Channel (anti-arrhythmia) MMPs GPRs (CCRs) CD54, GLP-1 (anti-diabetes) PPARg I 期临床 II 期临床 III 期临床 慢性毒性 研究 注册 备案 新药 管理 Clinic Study (3－6 years) 新药 研究 档案 建立 新药 上市 注册后事务活动 （批准注册） Drug Development （2～3 years) 注册 备案 新药 管理 我国几乎缺乏具有自主知识产权的药物靶标 发现并拥有药物新靶标 是产生“重磅炸弹”式创新药物的源头 候选物 候选物 化合物筛选 I 期试验 II 期试验 III 期试验 化合物 创新药物体系 新药 药物靶标 Target Proteins and DrugsNumber of Drugs: Steep Increase Expected 例如： 胃组胺H2受体的发现 治疗胃溃疡特效药： 西咪替丁 雷尼替丁 法莫替