抗乙肝病毒药物合成技术.pptVIP

恩替卡韦——价格虽贵，疗效更好 产品特点：优点抗病毒能力更大，副作用更小，而耐药率则是目前在研和上市的核苷类药中最低的，缺点是价格昂贵。 品牌名称：博路定 生 产 商：百时美－施贵宝 上市时间：2005年 产品热度：★★★★☆ 作用机制：鸟嘌呤核苷类似物，能够在体内磷酸化成三磷酸盐，对HBV 聚合酶具有很强的抑制作用。 拆分方法： 恩替卡韦合成思路 合成要点： ① 咪唑环的合成：直接引入？环合？ ② 羟基的保护 ③ 醛基的亚甲基化 I II 路线一：李荣东，等. 抗乙肝病毒药物恩替卡韦的合成. Central South Pharmacy. June 2008 恩替卡韦 2 3 4 5 6 7 8 恩替卡韦 优点：操作简单，易于工业化，收率高。 9 1 路线二：CN 101863842 A 2010-10 恩替卡韦 1 2 3 4 5 6 7 恩替卡韦 优点： 1.化合物提纯分离方法简单，有利于重复和规模化的工业生产，成本低。 2. 不存在鸟嘌呤9-N和7-N两个位置发生亲核进攻选择性问题。 3.化合物5与其立体异构体可以很容易地分离，因此在最终产物中不会引入非对映异构体。 4.由于新路线是在形成亚甲基之后再合成鸟嘌呤，所以避免了鸟嘌呤上2-氨基的保护和脱保护，简化了合成路线。 5.反应得到的最终产物纯度较高，避免了繁琐的树脂色谱分离。 8 品牌名称：素比伏 生 产 商：诺华制药 上市时间：2007年 产品热度: ★★★★★ 作用机制：胸腺嘧啶脱氧核苷类似物，能够快速强效地抑制病毒复制，其效果优于拉米夫定及阿德福韦酯，且为妊娠B类药物。 替比夫定——必威体育精装版上市，抗病毒更快更强 产品特点：初生牛犊，优点为作用力非常强、迅速；缺点为新上市，医生相对经验较少。 替比夫定逆合成分析一 路线一：刘昭文，等. 抗病毒药替比夫定的合成工艺研究. Chinese Journal of Medicinal Chemistry. February 2009 替比夫定 WO, 2002 /44194，2002-06 优点：操作简便，易于工业生产。 1 2 3 4 5 6 替比夫定逆合成分析二 L-阿拉伯糖的羟基该如何保护？ 路线二：陈莉莉，等.替比夫定的合成.Chinese Journal of Pharmaceuticals.2010. 替比夫定 1 2 3 5 6 7 8 4 以L-核糖为起始原料制得5。用丙酰溴代替Markiwicz试剂，与5一步反应生成1-(2-脱氧-2-溴-3,5-二-O-丙酰基-β-L-呋喃核糖基)-5-甲基尿嘧啶6，实现核苷2’-位和3’,5’-位羟基的区分，收率为57.2％。 优点 新药研发方向 研究方向 分类 作用机制（可能的） 药物特点 非核苷类HBV选择性抑制剂 苯丙胺衍生物 阻断带有病毒衣壳蛋白信息的RNA合成 对对拉米夫定耐药的菌株表现出良好的抑制作用 芳杂环-嘧啶类化合物 阻止核衣壳形成，加速中心蛋白降解 口服吸收迅速，药代动力学参数良好，活性为拉米夫定60倍 亚胺糖类化合物 阻止核衣壳形成，降低已生成衣壳稳定性 大量降低衣壳数量，但对病毒聚合酶和表面蛋白无影响 抗HBV肝靶向制剂 去唾液酸糖蛋白受体 特异性识别结合以非还原半乳糖或N-乙酰半乳糖为末端的糖蛋白 亲和力高，吸收迅速 脂质体介导的肝靶向药物 脂质体可被肝脏内部丰富的网状内皮系统吸收 良好靶向性，提高治疗指数，减少剂量，降低毒性 RNA干扰技术 外源或内源RNA 外源或内源RNA 进入细胞，引起基因沉默 不会干扰宿主细胞的非特异性反应，处于研究早期阶段 治疗型乙肝疫苗 HBsAg-抗HBsAg抗原抗体复合物 主动免疫，降低病毒复制，消除HBsAg耐受 HBsAg血清学转换21.8%，41.8%受试者HBV DNA 水平下降2lg，III临床结束 药物研究新方向 Thank you! 左边为嘧啶类药物，右边为嘌呤类药物 * 核苷类似物的作用靶点与人类DNA聚合酶具有相似性，造成了该类药物难以克服的细胞毒性。 * 成员：0943606何珊珊 0943609贾雨萌 0943620印颖哲 0943621王金焕 0943709 马 杰 抗乙肝病毒药物 目录 背景介绍 乙型病毒性肝炎：简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒（HBV）感染机体后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。 乙型肝炎感染呈世界性流行，不同地区HBV感染的流行强度差异很大，据世界性卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过H