生物制剂治疗银屑病及不良反应(参考文献完成的).docVIP

生物制剂治疗银屑病及不良反应 银屑病是一种慢性复发性的炎症性皮肤病，它不仅影响皮肤，还明显影响患者的生活质量。据我国1984年大规模流行调查，患病率为1.23‰，发病率为0.1‰，患病率虽然较西方国家低，但我国人口众多，目前患者至少有400～500万，银屑病仍然是我国重点防治的皮肤病之一。????方法局部治疗：糖皮质激素、地蒽酚、维生素D类似物、他扎罗汀、窄波紫外线或PUVA光化学疗法；系统治疗：口服维甲酸、甲氨蝶呤（MTX）、环孢素及生物制剂。泛发银屑病及特殊型的患者应得到有经验的皮肤科医生处理，如采用联合或轮换等方法治疗。近期国外学者认为，银屑病中影响治疗选择的因素包括：年龄、银屑病的类型、皮损波及的部位及程度、过去的治疗和合并的疾病 T淋巴细胞通过以下3个环节参与银屑病的发生发展过程：T淋巴细胞的激活，激活的T淋巴细胞迁移至皮肤组织中，真皮和表皮中的T淋巴细胞分泌细胞因子致病[5]。 T淋巴细胞的激活 表皮中的抗原递呈细胞（antigen-presenting cells，APCs），如朗格汉斯细胞，捕获抗原或者自体抗原或者细菌超抗原，然后进入淋巴结，激活了原始T淋巴细胞。APC和T细胞之间的接触分别是由APC上的细胞间粘附分子1（intracellular adhesion molecules 1，ICAM-1）和淋巴细胞功能相关抗原3（lymphocyte function-associated antigen，LFA3）和T淋巴细胞上的LFA-1和CD2完成的。两对信号分子，一对是主要组织相容性抗原和T淋巴细胞受体之间相互作用，另一对是协同刺激信号，可以激活T淋巴细胞并分化为记忆T淋巴细胞。另外，提供协同刺激的信号分子还包括：APC上的CD80，CD86和T淋巴细胞上的CD28，LFA-3和CD2，B7和CD28，ICMA-1和LFA-1，CD40和CD40L。没有识别第二信号的T淋巴细胞则会凋亡。 APC上的白介素2和IL-12/IL-23和激活的T淋巴细胞的受体结合，上调细胞因子的转录，如干扰素γ，肿瘤坏死因子α（TNFα）和IL-12/IL-23，后者可进一步激活原始T淋巴细胞分化为Th1细胞和细胞毒性T淋巴细胞。 在银屑病皮损中成熟的和不成熟的树突状细胞都增多，其表达的特异性细胞因子也增加，如CD83。而且在银屑病临床和组织病理上缓解的同时，TNFα表达减少，激活的树突状细胞数目也减少，表现为IL-23信使RNA和诱生型一氧化氮合成酶信使RNA及其蛋白产物的减少。这些变化使得T细胞介导的炎症的基因表达和T细胞数量减少。 T淋巴细胞迁移至皮肤组织 记忆T细胞和效应性T细胞从淋巴结中释放后优先迁移至皮肤组织。T细胞表面的蛋白分子如白细胞共同抗原可以限定T细胞在脉管系统内的活动。白细胞共同抗原是可以与血管内皮细胞上的E-选择素和P-选择素相互作用的粘附分子，还可以进一步和T细胞上的LFA-1，内皮细胞上的ICAM-1和血管内皮细胞粘附分子1相互作用，后者可以导致血管壁血细胞渗出。 T淋巴细胞及细胞因子的作用 激活的T淋巴细胞可以分泌2种类型的细胞因子。1型T淋巴细胞分泌炎症性细胞因子，如IL-2，白介素γ，TNF-α。2型T淋巴细胞分泌IL-5，IL-4和IL-10。高浓度的2型细胞因子可以抑制T细胞分化为1型T细胞，T淋巴细胞分化为1型T细胞是由激活的树突状细胞分泌的IL-12介导或者与1型T细胞接触介导的。 1型T细胞分泌的细胞因子主要分布在银屑病皮损中，引起临床症状。干扰素γ注射入银屑病患者的正常皮肤中可以引起新发皮损，而且干扰素γ使局部角质形成细胞表达ICAM-1增加，树突状细胞的协同刺激分子表达也增加，巨噬细胞和单一核细胞分泌的TNFα也增加，后者可以与INFγ协同放大局部炎症反应，这些细胞因子都可以促进角质形成细胞增殖，抑制其凋亡。 随着合成生物制剂的发展，阻断皮肤组织中TNFα的作用在银屑病治疗中的重要作用不断得到证实。TNFα可以通过多种机制促进银屑病的发生。TNFα可以由角质形成细胞，树突状细胞，单一核细胞，巨噬细胞，肥大细胞和激活的T细胞表达，它可以促进其他炎症细胞因子的表达，如IL-6，IL-8和核因子κB；它可以促进粘附分子如ICAM-1的表达；促进血管内皮生长因子的表达，促进角质形成细胞的增殖。 其他在银屑病发生中有重要作用的细胞因子还有IL-8和IL-12。IL-8引起中性粒细胞和T淋巴细胞的趋化现象，促进表皮增殖和血管生成。IL-12在是T细胞分化为1型细胞中发挥重要作用。 细胞因子的级联反应使银屑病皮损局部炎症反应放大，形成恶性循环，变为慢性，也导致了银屑病在病理上表现为角质形成细胞异常增生，棘层肥厚，角化不全，真皮乳头血管扩张，单一核细胞浸润，其免疫病理特点是表皮内Tc1细胞和