第四节 循环系统药物.ppt

学习要求 调血脂药的分类和机制 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类 苯氧基烷酸类 重点药物 洛伐他丁 吉非贝齐 第八节 抗血栓药 Antithrombotic Drugs 血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统（纤维蛋白溶解系统）。 凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。 有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可在血管腔内凝固，形成血栓。 与血凝块不同，血栓是在血液流动的状态下形成的。 血栓 血栓形成的主要因素 血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集 血流减慢和血流产生漩涡 凝血因子的激活促使凝血酶的形成 纤溶活性低下 血栓性疾病的特点及危害 常见病、多发病 主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞 发病率0.1～0.3％ 中年人猝死、老年人死亡的首要原因 预防血栓形成是有效措施 抗血栓药分类 抗血小板药：抑制血小板聚集药 抗凝血药：凝血酶和凝血因子抑制剂 溶血栓药： –纤维蛋白溶酶能降解血栓中的纤维蛋白，使血栓溶解， –直接或间接激活纤维蛋白溶酶原的药物 各类抗血栓药的特点 抗血小板药多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班等 抗凝血药多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠、低分子肝素钠、水蛭素等 溶血栓药多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等 一、氯吡格雷 Clopidogrel 化学名：（S）-a-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯 手性药物，药用为其硫酸盐 体外无生物活性，口服后经肝细胞色素P450酶系转化，成具有活性的代谢物。 以主要循环代谢物—羧酸衍生物SR26334为代表 由于血浆中原形药浓度极低，活性代谢物至今仍未明确 前药 活性代谢物的作用机制  选择性地不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合 抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化 导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集 合成 预防–缺血性脑卒中–心肌梗死及–外周血管病等 临床应用 大规模临床研究显示，疗效强于阿司匹林。 二、阿司匹林Aspirin 老的解热镇痛药，54年发现其能延长出血时间 71年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素A2（TXA2）合成 是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应症 三、华法林钠 Warfarin Sodium 苯并吡喃-2-酮，香豆素类化合物 结构与VK结构相似，为 VK拮抗剂 治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病 VitK的作用 –能催化凝血因子II、VII、IX、X转变为活化型 –使有关酶原的谷氨酸侧链羧化成为g-羧基谷氨酸基团，从而形成Ca2+结合点 –与血浆Ca2+结合后具凝血活性 作用机制 VitK拮抗剂–导致凝血因子合成减少 合成 体内代谢 含手性碳，用外消旋体 S体经丙酮侧链还原，经尿排泄 R体在母核羟化，进入胆汁，随粪排出 急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等 治疗血栓栓塞性疾病 先用肝素(作用快)，再用Warfarin维持 临床应用 学习要求 抗血栓药的分类及代表药 重点药物：氯吡格雷，华法林钠 一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位 1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin) 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 因美伐他汀结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究 西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究 不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药 默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物 Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的 三部分组成内酯环氢化萘环中间链 结构特点 →活性必需→1位通常连有酯基→乙撑基或乙烯撑基 多数为前体药物 作用特点 内酯环 β-羟基酸 肝脏 水解 少数药物直接使用β-羟基酸结构， 如普伐他汀 内酯形式更易到达作用部位 结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物 内酯环能迅速水解 产物β-羟基酸