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时辰药理学与合理用药指导 华中科技大学药学院 斯陆勤 内容 夜间加重的病有: 痛风、胆囊炎、胃十二指肠溃疡 急性肺水肿、充血性心衰、哮喘。 晨间加重的病有: 过敏性鼻炎、类风湿性关节炎 偏头痛好发于清晨睡觉刚醒未醒的眼球快速活动期 心绞痛、急性心肌梗死、骤死、 室性心动过速、脑中风、高血压危象,抑郁症。 白天下午加重的病有: 骨关节炎、溃疡穿孔。 一、时辰药理学的概述 时辰药理学(chronopharmacology)又称时间药理学，是一门研究药物与生物昼夜节律性关系及相互影响的学科，即研究药物的体内过程（药动学）和药物效应（药效学）与机体生物周期性之间的相互关系 目的：制定合理的给药方案，减少用药盲目性，使用药更加科学、有效、安全、经济。 一、时辰药理学的概述 依据时辰药理学，选择最适宜的服药时间，可达到以下效果： ①顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素； ②增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度； ③减少和规避药品不良反应； ④降低给药剂量； ⑤促进合理用药，节约医药资源； ⑥提高用药的依从性。 一、时辰药理学的概述 我国医学遗产早有“子午流注”之说：人体气血盛衰一日有着变化规律，心功能于午时(11～13时)最强，子时(23～1时)最弱；肾功能在酉(YOU)时(17～19时)最强，卯时(5～7时)最弱。因此，肾病者晨起浮肿最甚，心病者夜间病死最多。 一、时辰药理学概述 生物周期性(biopriodicity) 机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化： 如近日节律 (昼夜节律circadian rhythm) －－绝大多数生理生化功能 近月节律（circamensual rhythm） －－月经周期, －－智力、情绪、体力周期分别为33天、28天和23天，呈正弦曲线样变化 近年节律(circannual rhythm)等； －－生长发育等 一、时辰药理学的概述 例：人体体温的昼夜变化 正常人的体温为摄氏37℃左右，但各部位的温度不尽相同，其中内脏的温度最高，头部次之，而皮肤和四肢末端最低。如直肠温度平均为37.5℃，口腔温度比直肠低0.3～0.5℃，而腋下又比口腔低0.3～0.5℃。体温在一日内也会发生一定的波动，如在清晨2～6时体温最低，7～9时逐渐上升，下午4～7时最高，继而下降，昼夜的温差不会超过1℃。 一、时辰药理学的概述 时辰药理学的分类: 1.时辰药效学(chronopharmacodynamics) 主要阐明人体对药物的效应，包括作用(副作用)、不良反应及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为时间效应性或时间能(chronergy)的差别，而时间效应性与时间药动学和时间感受性有一定关系 2.时辰药动学(chronopharcokinetics) 主要阐明药物的生物利用度、血药浓度、吸收、分布、代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化。根据已阐明昼夜节律，设计更为合理的用药方法 二、时辰药效学 时间效应性即时间能，指生物体对药物的效应，包括作用和副作用等，也呈现生物周期性改变。 如健康人在实验标准化后，以双盲、随机测定对皮内注射组胺引起的红斑、皮疹为指标，证明抗组胺药在晨7时服较晚7时服用发生的效应较慢和较弱，但反应时间较长；晚间过早服药，其抗组胺作用在次晨是很低的。 晚上注射赛庚啶，变态反应被抑制6～8 h；晨7时用药则抑制时间可达15～17h，故早晨用药事半功倍。 再如青霉素皮试夜间比白天的反应强烈，晚23:00为最高，上午7～11则最低，故夜晚作皮试或注射时要特别警惕。 二、时辰药效学 重要活性物质时辰性: 乙酰胆碱和组胺0～2时 肝脏胆固醇合成0～2时 心肌缺血主峰6～12时 次峰18～24时，尤以第1主峰 儿茶酚胺、肾素6～7时 血管紧张素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮6～8时 胃酸下午2时至次晨2时 血小板双相聚集性6～9时 癌细胞上午10时生长最快，第2生长高峰在22～23时 胰岛β细胞分泌晨始升高，午后达峰，凌晨跌入低谷;同时与进餐有关，3餐后分别出现3次血糖高峰，刺激胰岛素分泌 糖皮质激素分泌具有昼夜节律，上午7～10时为分泌高潮(约450nmol/L)，随后渐降(下午4时约110nmol/L)，午夜0时为低潮，此是由促皮质激素昼夜节律所引起的。 二、时辰药效学 小剂量阿司匹林可预防心梗、心源性猝死 －－隔日服用对6~9时的心梗发作有明显疗效；对其他时段的作用弱。 兼有α、β受体阻断作用的拉贝洛尔，对控制血压波动有较好的效果 －－拉贝洛尔可有效地控制单纯性收缩压增高的高血压者的24小时收缩压，而舒张压下降不明显。 －－晨6时给药，可见血压、心率的昼